01-11-2023
| Малярия | ||
|---|---|---|
|
|
||
| Эритроциты, зараженные P.vivax | ||
| МКБ-10 | 50.50.51.51.52.52. 53.53. 54.54. | |
| МКБ-9 | 084 | |
| OMIM | 248310 | |
| eMedicine | med/1385 emerg/305 ped/1357 | |
| MeSH | C03.752.250.552 | |
Малярия (Средние века итал. mala aria — «плохой воздух»[1], ранее известная как «болотная лихорадка») — группа трансмиссивных инфекционных заболеваний, передаваемых человеку при укусах комаров рода Anopheles («малярийных комаров») и сопровождающихся лихорадкой, ознобами, спленомегалией (увеличением размеров селезёнки), гепатомегалией (увеличением размеров печени), анемией. Характеризуется хроническим рецидивирующим течением. Вызывается паразитическими протистами рода Plasmodium (80-90 % случаев — Plasmodium falciparum)
Малярия ежегодно вызывает около 350—500 миллионов инфицирований и около 1,3-3 миллиона смертей у людей[2]. На районы Африки южнее Сахары приходится 85-90 % этих случаев[3], в подавляющем большинстве инфицируются дети в возрасте до 5 лет.[4] Смертность, как ожидается, вырастет вдвое на протяжении следующих 20 лет.[5]
Есть предположение, что люди болеют малярией уже в течение 50 000 лет[6]. Считается, что родиной малярии является Западная Африка (P. falciparum) и Центральная Африка (P. vivax). Молекулярно-генетические данные свидетельствуют, что предпаразитический предок плазмодия был свободноживущим простейшим, способным к фотосинтезу, который приспособился жить в кишечнике водных беспозвоночных. Также он мог жить в личинках первых кровососущих насекомых отряда Diptera, которые появились 150—200 миллионов лет назад, быстро приобретя возможность иметь двух хозяев. Древнейшие найденные окаменелости комаров с остатками малярийных паразитов имеют возраст 30 миллионов лет. С появлением человека развились малярийные паразиты, способные к смене хозяина между человеком и комарами рода Anopheles.
Содержание |
Первые летописные свидетельства лихорадки, вызванной малярией, были обнаружены в Китае. Они датируются приблизительно 2700 годом до н. э., временем правления династии Ся[7].
В 1880 году французский военный врач Шарль Луи Альфонс Лаверан, работавший в Алжире, предположил, что малярия вызывается простейшими. Это был первый случай, когда простейшие были идентифицированы как причина болезни.[8] За это и другие открытия он был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине 1907 года. Название рода паразита Plasmodium было предложено в 1895 году итальянскими учеными Этторе Маркиафава (на англ.) (итал. Ettore Marchiafava) и Анджело Челли (на англ.) (итал. Angelo Celli)[9]. В 1894 году паразитолог Патрик Мэнсон впервые предположил. что малярия может передаваться человеку комарами. В 1896 г. кубинский врач Карлос Финлей, который лечил больных жёлтой лихорадкой в Гаване, высказал ту же гипотезу. Англичанин сэр Рональд Росс, работавший в Индии, показал в 1898 году, что определённые разновидности комаров передают малярию птицам, и выделил паразитов из слюнных желез комара. Ему также удалось найти паразитов в кишечнике комаров, питавшихся кровью больных людей, но не удалось проследить передачу паразитов от комаров к человеку. Джованни Батиста Грасси в 1898 г удалось осуществить экспериментальное заражение человека малярией через укус комара (он ставил опыты на добровольцах, в том числе и на себе). Он доказал также, что только комары рода Anopheles являются переносчиками малярии в Италии, разработал и внедрил меры профилактики малярии. Однако в 1902 Нобелевскую премию по медицине за описание жизненного цикла малярийного паразита получил только Рональд Росс. Данные, полученные Финлеем и Россом, в 1900 году были подтверждены медицинским советом, который возглавлял Вальтер Рид. Рекомендации этого совета были использованы Вильямом C. Гордасом для оздоровительных мероприятий, осуществлённых на строительстве Панамского канала.
Первым известным лекарством стало растение Кингао (Artemisia annua L), которое содержит артемизинин, первое упоминание о котором найдено в работе Ге Конга 340 г. до н. э.
С открытием Нового Света появилось новое средство, кора хинного дерева, которая веками использовалась индейцами как жаропонижающее. Выдающийся испанский историк-натуралист Бернабе Кобо, иезуитский миссионер и писатель, сыграл значительную роль в истории хинина — иезуитской коры, как её поначалу называли — дав её первое описание; в 1632 году он же первым привез её в Европу.[10]
Его название пошло от первого известного европейца, которого им вылечили. Этим больным была графиня Чинчон, жена вице-короля Перу. Она получила заражение в долине Ланавара на побережье Тихого Океана. Излечилась она принятием коры хинного дерева, растертой в порошок. Саму кору вице-королю доставил Диего де Торрес Васкес, коррехидор долины Лоха (Loja) возле провинции Кито (Эквадор), которому её добыли подчиненные ему индейцы — потомки инков из Уритусинга[11], знавшие о свойствах коры, как лекарства (сама болезнь «перемежающаяся лихорадка» у индейцев кечуа называлась Chucchuni chucchuhuanmi chucchum hapihuan chucchuymanchayani; любое лекарство называлось — Hamppi, согласно словарю Диего Гонсалеса Ольгина, 1608). Сам граф широко раструбил об излечении своей жены, а графиня, вернувшись в Испанию, раздавала порошок из коры своим подругам и знакомым, и лекарство стало известным, как «порошок графини». Спустя несколько лет иезуиты, действовавшие в Перу, переправили кору в Рим, где её применяли в качестве лекарства от малярии, и благодаря им она стала известна по всей Италии.[12]
Так, Кардинал Хуан де Луго получил поручение от папы Иннокентия X собрать информацию о целебной коре quinquina (хинин — иезуитская кора). Затем ее изучил папский придворный лекарь Габриель Фонсека, которого весьма заинтересовали свойства порошка. После этого кардинал де Луго развернул широкую кампанию за применение хинина.[13] В результате лекарство прозвали «иезуитским», или «кардинальским» порошком, люди в Риме какое-то время называли его «порошком де Луго».
И в 1640-х годах начали вводить это средство в употребление в Европе, где оно вскоре было принято[14]. Однако активный ингредиент, хинин, был выделен из коры лишь в 1820 году французскими химиками Пьером Пеллетье и Жозефом Каванту.[15]
В начале XX века, до открытия антибиотиков, практиковалось умышленное заражение малярией пациентов, больных сифилисом. Малярия обеспечивала повышенную температуру тела, при которой сифилис если и не проходил полностью, то во всяком случае снижал свою активность и переходил в латентную стадию. Контролируя течение лихорадки с помощью хинина, врачи таким образом пытались минимизировать негативные эффекты сифилиса. И несмотря на то, что некоторые пациенты умирали, это считалось предпочтительнее неизбежной смерти от сифилитической инфекции.[16]
Хотя стадии жизненного цикла паразита, проходящие в кровяном русле человека и в теле комара, были описаны еще в конце XIX — начале XX в., только в 80-е годы прошлого столетия стало известно о существовании покоящейся стадии.[17][18] Открытие этой формы паразита окончательно объяснило, как люди, вылечившиеся от малярии, могли вновь заболевать спустя годы после исчезновения клеток плазмодия из кровяного русла.
Малярийные комары живут почти во всех климатических зонах, за исключением субарктического, арктического поясов и пустынь. В России они обитают на всей европейской территории страны и в Западной Сибири, кроме полярных и приполярных широт. В Восточной Сибири не обитают: зимы там слишком суровые, и комары не выживают.
Однако для того, чтобы существовал риск заражения малярией, требуются, помимо малярийных комаров, условия для быстрого размножения их и переноса малярийного плазмодия. Такие условия достигаются в тех районах, где не бывает низких температур, имеются болота и выпадает много осадков. Поэтому малярия больше всего распространена в экваториальной и субэкваториальной зонах.
Также к естественному ареалу малярии относят влажный субтропический пояс: так, в районе Сочи малярия в начале XX века, до уничтожения комаров, была большой проблемой.[19]
Возбудители малярии — простейшие рода Plasmodium (плазмодии). Для человека патогенны четыре вида этого рода: P.vivax, P.ovale, P.malariae и P.falciparum.[20] В последние годы установлено, что малярию у человека в Юго-Восточной Азии вызывает также пятый вид — Plasmodium knowlesi[21][22][23]. Человек заражается ими в момент инокуляции (впрыскивания) самкой малярийного комара одной из стадий жизненного цикла возбудителя (так называемых спорозоитов) в кровь или лимфатическую систему, которое происходит при кровососании.
После кратковременного пребывания в крови спорозоиты малярийного плазмодия проникают в гепатоциты печени, давая тем самым начало доклинической печёночной (экзоэритроцитарной) стадии заболевания. В процессе бесполого размножения, называемого шизогонией, из одного бывшего спорозоита, который в клетке печени превращается в шизонта, в итоге образуется от 2000 до 40 000 печёночных мерозоитов. В большинстве случаев эти дочерние мерозоиты через 1-6 недель снова попадают в кровь. При инфекциях, вызываемых некоторыми североафриканскими штаммами P.vivax, первичный выход в кровь мерозоитов из печени происходит примерно через 10 месяцев от момента заражения, в сроки, совпадающие с кратковременным периодом массового выплода комаров в следующем году.
При инфекциях, вызываемых P.falciparum и P.malariae, печёночная стадия развития паразитов на этом и заканчивается. При инфекциях, вызванных другими видами малярийного плазмодия, «спящие» печёночные стадии (так называемые гипнозоиты) остаются и длительно персистируют в печени, они могут вызывать спустя месяцы и годы после заражения новые рецидивы заболевания и новые эпизоды выхода паразитов в кровь (паразитемии).
Эритроцитарная, или клиническая, стадия малярии начинается с прикрепления попавших в кровь мерозоитов к специфическим рецепторам на поверхности мембраны эритроцитов. Эти рецепторы, служащие мишенями для заражения, по-видимому, различны для разных видов малярийных плазмодиев.
Симптомы малярии обычно следующие: лихорадка, ознобы, артралгия (боль в суставах), рвота, анемия, вызванная гемолизом, гемоглобинурия (выделение гемоглобина в моче) и конвульсии. Возможно также ощущение покалывания в коже, особенно в случае малярии, вызванной P. falciparum. Также могут наблюдаться спленомегалия (увеличенная селезенка), нестерпимая головная боль, ишемия головного мозга. Малярийная инфекция смертельно опасна. Особенно уязвимы дети и беременные женщины.
Диагноз ставится на основе выявления паразитов в мазках крови. Традиционно используют два типа мазков — тонкий и толстый (или так называемую «толстую каплю»). Тонкий мазок позволяет с большей надёжностью определить разновидность малярийного плазмодия, поскольку внешний вид паразита (форма его клеток) при данном типе исследования лучше сохраняется. Толстый мазок позволяет микроскописту просмотреть больший объём крови, поэтому этот метод чувствительнее, но внешний вид плазмодия при этом изменяется, что не позволяет легко различать разновидности плазмодия. Поставить диагноз на основе микроскопического исследования зачастую бывает затруднительно, так как незрелые трофозоиты разных видов малярийного плазмодия плохо различимы, и обычно необходимо несколько плазмодиев, находящихся на разных стадиях созревания, для надёжной дифференциальной диагностики.
В настоящее время используются также быстрые диагностические тесты (RDT, Rapid Diagnostic Tests) с использованием иммунохимических наборов (более дорогие, но дающие результат через 5-15 минут и не требующие использования микроскопа) и тесты с помощью ПЦР (наиболее дорогие, но наиболее надежные)[24]
Симптоматика, течение и прогноз заболевания отчасти зависят от вида плазмодия, который является возбудителем данной формы болезни.
Эти формы малярии различаются также по длительности инкубационного периода, продолжительности разных стадий жизненного цикла плазмодиев, симптоматике и течению[25].
Иммунный ответ против малярийной инфекции развивается медленно. Он характеризуется малой эффективностью и практически не защищает от повторного инфицирования. Приобретённый иммунитет развивается после нескольких заболеваний малярией за несколько лет. Этот иммунитет специфичен к стадии заболевания, к виду и даже к конкретному штамму малярийного плазмодия. Но клинические проявления и симптомы уменьшаются с развитием специфического противомалярийного иммунитета.
Среди возможных объяснений такого слабого иммунного ответа называют нахождение малярийного плазмодия в клетках на протяжении большей части его жизненного цикла, общее угнетение иммунной системы, присутствие антигенов, которые не опознаются T-клетками, подавление пролиферации B-клеток, значительный полиморфизм малярийного плазмодия и быстрая смена потенциальных антигенов на его поверхности.
Самым распространенным медикаментом для лечения малярии сегодня, как и раньше, является хинин. На какое-то время он был заменен хлорохином, но с недавнего времени хинин снова приобрел популярность. Причиной этому стало появление в Азии и, затем, распространение по Африке и другим частям света, Plasmodium falciparum с мутацией устойчивости к хлорохину.
Также существует несколько других веществ, которые используются для лечения и, иногда, для профилактики малярии. Многие из них могут использоваться для обеих целей. Их использование зависит преимущественно от устойчивости к ним паразитов в области, где используется тот или другой препарат.
В настоящее время наиболее эффективными лекарственными средствами для лечения являются комбинированные с артемезинином лекарственные средства[26]. Резолюция ВОЗ WHA60.18 (Май 2007) настаивает на использовании этих препаратов, однако в РФ они до сих пор не зарегистрированы и не применяются.
| Препарат | Англ. название | Профилактика | Лечение | Примечания |
|---|---|---|---|---|
| Артеметер-люмефантрин | Artemether-lumefantrine | - | + | коммерческое название Коартем |
| Артезунат–амодиахин | Artesunate-amodiaquine | + | - | |
| Атовакуон–прогуанил | Atovaquone-proguanil | + | + | коммерческое название Маларон |
| Хинин | Quinine | - | + | |
| Хлорохин | Chloroquine | + | + | после появления резистентности использование ограничено |
| Котрифазид | Cotrifazid | + | + | |
| Доксициклин | Doxycycline | + | + | |
| Мефлохин | Mefloquine | + | + | коммерческое название Лариам |
| Прогуанил | Proguanil | - | + | |
| Примахин | Primaquine | + | - | |
| Сульфадоксин-пириметамин | Sulfadoxine-pyrimethamine | + | + | коммерческое название Фансидар |
Экстракты растения Artemisia annua (Полынь однолетняя), которые содержат вещество артемизинин и его синтетические аналоги, имеют высокую эффективность, но их производство дорого. В настоящее время (2006) изучаются клинические эффекты и возможность производства новых препаратов на основе артемизинина.[27] Другая работа команды французских и южноафриканских исследователей разработала группу новых препаратов, известных как G25 и TE3, успешно испытанных на приматах.[28][29]
Хотя противомалярийные лекарства присутствуют на рынке, болезнь представляет угрозу для людей, которые живут в эндемичных областях, где нет надлежащего доступа к эффективным препаратам. Согласно данным организации «Врачи без границ», средние затраты на лечение человека, зараженного малярией, в некоторых африканских странах составляют всего 0,25 — 2,40 долларов США.[30]
Методы, которые используются для предотвращения распространения болезни или для защиты в областях, эндемичных для малярии, включают профилактические лекарственные средства, уничтожение комаров и средства для предотвращение укусов комаров. В настоящий момент нет вакцины против малярии, но ведутся активные исследования для её создания.
Ряд препаратов, используемых для лечения малярии, могут также применяться и для профилактики. Обычно эти лекарственные препараты принимают ежедневно, или еженедельно в меньшей дозе, чем для лечения. Профилактические лекарственные средства обычно используются людьми, посещающими области с риском заражения малярией и практически не используются местным населением из-за высокой стоимости и побочных эффектов этих лекарств. Важно помнить, что используемое для профилактики лекарственное средства, на фоне приема которого развилась малярия, не может применяться в последующем для ее лечения. Препараты выбора для лечения малярии (такие, как комбинации с артимизинином) вовсе не используется в качестве профилактических.
С начала XVII века для профилактики используют хинин. Синтез в XX веке более эффективных альтернативных веществ, таких как хинакрин (акрихин), хлорохин и примахин, сократило использование хинина. С появлением штамма Plasmodium falciparum, резистентного к хлорохину, хинин вернулся в качестве средства для лечения, но не для профилактики.
Современные лекарственные средства для профилактики включают мефлохин (Лариам®), доксициклин и атовакуон-прогуанил гидрохлорид (бигумаль, Маларон®). Выбор препарата обычно зависит от резистентности паразитов в области и побочных эффектов. Профилактический эффект не начинается немедленнно, поэтому следует начинать принимать профилактические препараты за 1-2 недели до прибытия в опасную зону и 1-4 недели после возвращения.
Усилия по борьбе с малярией путем уничтожения комаров достигли успеха в некоторых областях. Когда-то малярия была распространена в Соединенных Штатах и Южной Европе, но осушение болот и улучшение санитарных условий, вместе с контролем и лечением зараженных людей, вывели эти области из ряда небезопасных. Например, в 2002 году в США было зарегистрировано 1 059 случаев малярии, в том числе 8 смертей. С другой стороны, не удается искоренить малярию во многих частях света, в первую очередь в развивающихся странах — проблема наиболее распространена в Африке.
Эффективным химическим препаратом против комаров зарекомендовал себя ДДТ. Он был разработан во время Второй мировой войны как первый современный инсектицид. Сначала его использовали для борьбы против малярии, а затем он распространился и на сельское хозяйство. Со временем контроль за численностью сельскохозяйственных вредителей, вместо уничтожения комаров, стал преобладать в использовании ДДТ, особенно в развивающихся странах. На протяжении 1960-х количество свидетельств негативных последствий его неправильного применения увеличилось, что в конце концов привели к запрету ДДТ во многих странах в 1970-х. До этого времени его широкое использование уже привело к появлению стойких к воздействию ДДТ популяций комаров во многих областях. Но сейчас есть перспектива возможного возврата ДДТ. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сегодня рекомендует использовать ДДТ против малярии в эндемичных областях. Наряду с этим, предлагается применять альтернативные инсектициды в областях, где комары устойчивы к ДДТ, чтобы контролировать эволюцию резистентности.[31]
Противокомариные сетки помогают оградить людей от комаров и тем самым значительно уменьшить количество инфицирований и передачу малярии. Сетки — не идеальный барьер, поэтому они часто используются вместе с инсектицидом, который распыляется, чтобы убить комаров перед тем, как они найдут путь через сетку. Поэтому сетки, пропитанные инсектицидами, намного более эффективны.[5]
Для персональной защиты также эффективны закрытая одежда и репелленты. Репелленты подразделяются на две категории: натуральные и синтетические. Распространенные натуральные репелленты — эфирные масла некоторых растений.
Примеры синтетических репеллентов:
Рассматриваются несколько вариантов возможных генетических модификаций генома комара. Один из потенциальных методов контроля численности комаров — метод выращивания бесплодных особей. Сейчас достигнут значительный прогресс в получении трансгенных или генетически изменённых комаров, стойких к малярии. В 2002 году две группы исследователей уже объявили о разработке первых линий подобных комаров.[32][33]
В настоящее время ведутся разработки и начаты клинические испытания [1]).
Малярия всегда была и остается одной из опаснейших болезней человека. К известным личностям, которые умерли от малярии, принадлежат: Александр Македонский, Аларих (король вестготов), Чингисхан, святой Августин, как минимум 5 римских пап, итальянский поэт Данте, император Священной Римской империи Карл V, Христофор Колумб, Оливер Кромвель, Микеланджело Меризи Караваджо, лорд Байрон и многие другие.
Современные данные о малярии[34]:
Сайт посвящён памяти Ч. И. Хенцинского и Д. Л. Романовского (лабораторное исследование малярии; документы) Течение малярии в детском возрасте. Особенности лечения.
