08-10-2023
Метаболический синдром, развивающийся при терапии антипсихотиками (нейролептиками), — присутствие в клинической картине резистентности к инсулину, гиперлипидемии и ожирения, которые могут приводить к развитию диабета и сердечно-сосудистых заболеваний[1]. Повышение интереса к часто встречающимся у пациентов, получающих антипсихотики, метаболическим нарушениям возникло в связи с распространением в клинической практике атипичных нейролептиков[2], по этой причине метаболические нарушения описываются в основном применительно к препаратам данной группы (но не к препаратам группы «старых», типичных нейролептиков).
В понятие «метаболический синдром» не входят изменения уровня таких гормонов, регулирующих метаболизм, как кортизол, гормон роста, пролактин: эти расстройства, связанные с приёмом антипсихотиков, рассматриваются в специальной литературе обычно отдельно.
Содержание |
В целом (безотносительно к применению антипсихотиков) метаболический синдром является достаточно распространённым в общей популяции явлением: встречается он примерно у одного из пяти взрослых человек с избыточным весом и у 40% людей старше 60 лет.
Традиционно понятие «метаболический синдром» в определении Американской диабетической ассоциации (англ.)русск. включает в себя такие проявления, как:
Абдоминальный тип ожирения, который проявляется увеличением объёма талии, в настоящее время представляет собой основной критерий метаболического синдрома. Индекс массы тела (body mass index — BMI) — понятие, часто используемое в практике: масса тела в килограммах делится на рост в метрах в квадрате. По данным ВОЗ, избыточная масса считается при ИМТ ≥ 25 кг/м2, при BMI ≥ 30 кг/м2 диагностируется ожирение.[5]
О том, что терапия нейролептиками может сопровождаться развитием метаболических нарушений, было известно задолго до появления атипичных антипсихотиков. Ещё в 1956 году после появления первого антипсихотика хлорпромазина (аминазина) B. Hiles опубликовала сообщение о 5 случаях развития гипергликемии и глюкозурии у пациентов, получающих хлорпромазин. Кроме того, она упомянула о 5 клинических случаях декомпенсации прежде контролируемого диабета после начала приёма хлорпромазина и возврата к прежнему состоянию после отмены этого нейролептика. В том же году было опубликовано другое сообщение о пациенте, у которого развились диабет, желтуха и гемолитическая анемия после 12 дней применения хлорпромазина.[1]
На протяжении 50-х — 60-х годов последовали другие сообщения о связи хлорпромазина и диабета. Однако вследствие того, что неврологические побочные эффекты (экстрапирамидные нарушения, поздняя дискинезия) были более частыми и очевидными, они вышли на первый план и обсуждались в научной литературе, проблема же развития диабета стала упоминаться очень редко. Поэтому миновало более 10 лет после первого клинического сообщения до публикации результатов клинических исследований, касающихся развития диабета при приёме хлорпромазина. Отмечалось, что с 1954 по 1966 г. в психиатрических клиниках диабет развился у 27% женщин, получающих фенотиазины, и у 9% женщин, не получающих фенотиазины. Механизм возникновения диабета при применении нейролептиков был неизвестен. В 50-х — 60-х годах также публиковались клинические наблюдения о нарушениях липидного обмена (в особенности холестерола) у пациентов, принимающих хлорпромазин.[1]
Увеличение массы тела, связанное с применением типичных нейролептиков, тоже было описано вскоре после их появления в клинической практике (Planansky K., Heilizer F., 1959; Klett C., Caffey E., 1960), оно наблюдалось при использовании как таблетированных антипсихотиков, так и антипсихотиков-пролонгов. Эта проблема также не привлекала пристального внимания исследователей, аналогичным образом будучи скрыта фасадом других, более очевидных побочных эффектов.[5]
Впоследствии стало очевидно, что такие побочные явления терапии нейролептиками, как повышение веса[5], диабет и нарушения липидного обмена, являются проблемой применения не только традиционных препаратов, но и некоторых новых — атипичных антипсихотиков.[1] Появление атипичных антипсихотиков, значительно более переносимых и безопасных по сравнению со старыми препаратами, определило переход к новым стандартам переносимости и безопасности. Существенное внимание стало уделяться, в частности, изменениям, диагностируемым преимущественно инструментальными или лабораторными методами. В связи с этим интерес к часто встречающимся у пациентов, получающих антипсихотическую терапию, метаболическим нарушениям значительно повысился.[2]
Под фармакогенным увеличением массы тела принято понимать нежелательное явление лекарственного препарата в виде повышения массы тела более 5—7% при его применении, приводящего к отказу от режима приема терапии и/или различным медицинским проблемам.[6]
Все нейролептики могут повышать массу тела в той или иной степени. Увеличение массы тела наиболее выражено при приёме клозапина и (в особенности) оланзапина, но применение других атипичных антипсихотиков также довольно часто приводит к её увеличению.[6] Меньший риск ожирения, чем для клозапина и оланзапина, характерен для рисперидона, кветиапина, амисульприда и зотепина (англ.)русск.. Для зипрасидона и арипипразола характерен минимальный риск значимого повышения веса.[7] Среднее увеличение веса при приёме атипичных нейролептиков выше, чем при приёме типичных. Среди типичных нейролептиков наиболее способствуют повышению массы тела препараты с высокой антигистаминовой активностью (аминазин, тизерцин, труксал), в наименьшей мере — галоперидол, трифтазин[6]
Считается, что метаболические изменения, происходящие в организме пациента при проведении антипсихотической терапии, вызывают быстрое увеличение массы тела (в течение нескольких месяцев от начала применения), а длительная прибавка (в течение нескольких лет), по-видимому, вызывается поведенческими факторами: предпочтениями в питании и уровнем физической активности. Для объяснения указанных вариантов прибавки веса T. Lambert (2002) была предложена теория «[скорости] зайца и черепахи», согласно которой некоторые препараты имеют свойство вызывать быструю прибавку веса с последующим выходом на «плато» («скорость зайца»), другие же, не обладающие таким потенциалом, при длительном применении тоже приводят к увеличению массы тела по причине воздействия на образ жизни пациента («скорость черепахи»).[2] За снижение физической активности может быть ответствен седативный эффект нейролептиков.[8]
Ожирение, происходящее вследствие метаболических изменений в организме пациента, обусловлено, по-видимому, блокадой антипсихотиками серотониновых и гистаминовых рецепторов или эндокринологическими нарушениями.[6] Увеличение серотонина в центральных структурах головного мозга угнетает пищевой рефлекс, в то время как антагонисты серотонина приводят к повышению веса. Существуют прямые корреляции также между степенью блокады гистаминовых рецепторов антипсихотиками и массой тела: препараты с высоким аффинитетом к H1-рецепторам (клозапин и оланзапин) вызывают максимальное увеличение веса. Кроме того, к повышению массы тела приводит увеличение уровня андрогенов у женщин и снижение уровня андрогенов у мужчин, в результате которого происходит понижение чувствительности нейронов насыщения в гипоталамусе. Повышение уровня пролактина, развивающееся вследствие приёма нейролептиков, может прямо способствовать увеличению веса тела за счет снижения чувствительности к инсулину или же опосредованно за счет дальнейшего нарушения уровня андрогенов и эстрогенов.[8]
Существуют и другие биологические механизмы, отвечающие за формирование пищевого поведения. Так, в нескольких клинических исследованиях было показано, что клозапин и оланзапин повышают уровень TNF–α, интерлейкина-2 и лептина. Фактор некроза опухолей (tumor necrosis factor, TNF-α) играет основную роль в различных метаболических и иммунных процессах, а также в пищевом поведении, влияет на метаболизм глюкозы, белков и жиров.[6] Другой механизм увеличения веса тела — развитие гипергликемии за счет нарушения регуляции глюкозы и инсулина, а также нарушения в липидном обмене.[8]
При диагностике увеличения массы тела особое внимание должно уделяться локализации жировых отложений: наибольшее значение имеет их количество в области живота (абдоминальный жир). Для оценки этого показателя можно использовать соотношение объёма талии к объему бёдер (WHR): пороговое значение WHR, которое позволяет оценить количество абдоминального жира как избыточное, составляет более 0,9 для мужчин и более 0,85 для женщин.[2] Также используется индекс массы тела: вес тела в килограммах делится на рост в метрах в квадрате. По данным ВОЗ, избыточным считается вес при ИМТ более 25 кг/м2, а при ИМТ более 30 кг/м2 диагностируется ожирение.[6]
Повышение массы тела существенно снижает качество жизни пациентов, приводит к стигматизации, ухудшает соблюдение медицинских рекомендаций вплоть до полного отказа от лечения.[6] Ожирение может влиять на самооценку и приводить к большему дискомфорту, чем другие частые побочные эффекты атипичных антипсихотиков (седация или сексуальная дисфункция). Негативная оценка ожирения окружающими и самим пациентом препятствует реинтеграции в общество. Отрицательное отношение к ожирению может приводить к социальному снижению в таких областях, как занятость, образование и семейная жизнь.[8]
Избыточная масса тела повышает риск заболеваемости артериальной гипертензией, дислипидемией, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсультом, желчекаменной болезнью, остеоартритами, ночным апноэ и респираторными болезнями, злокачественными опухолями эндометрия, молочной железы, простаты и толстого кишечника. Уровень смертности при развитии ожирения резко возрастает.[6]
Подсчитано, что с каждым килограммом лишнего веса риск развития сахарного диабета 2-го типа возрастает на 4,5%.[8] Вероятность развития сахарного диабета (как и артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца) выше, если основная масса жира расположена на туловище и в брюшной полости.[9]
Повышение веса часто сопровождается нарушением липидного обмена.[6] Дислипидемия является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и часто сопровождается сахарным диабетом 2-го типа.[8]
Связь между приемом антипсихотиков и изменениями липидного обмена впервые была продемонстрирована на примере хлорпромазина (аминазина). В дальнейшем было показано, что аминазин и другие производные фенотиазина влияют на липидный спектр сильнее, чем другая группа типичных антипсихотиков — бутирофеноны (галоперидол и др.).[4]
Показано, что клозапин больше влияет на липидный обмен, чем типичные нейролептики.[4] По данным исследований, приём клозапина чаще всего сопровождается повышением уровня триглицеридов и не влияет на уровень холестерола. Оланзапин также вызывает повышение уровня триглицеридов и, по-видимому, холестерола. Кветиапин и зотепин, структурно сходные с клозапином и оланзапином, видимо, тоже существенно влияют на уровень липидов, как и эти препараты.[1]
По данным ретроспективного анализа историй болезни 19 600 пациентов в Великобритании, риск развития дислипидемии оказался в 3 раза выше при терапии оланзапином по сравнению с терапией типичными нейролептиками. В исследовании CATIE наибольшие изменения метаболических параметров были связаны с применением оланзапина, а наименьшее снижение показателей — с применением зипрасидона.[6]
Лептин — гормон, продуцируемый адипоцитами, имеющий важное значение в регулировании массы тела и влияющий на аппетит: он блокирует лептиновые рецепторы в центре насыщения в гипоталамусе пропорционально массе жировой ткани. Назначение лептина снижает аппетит и приводит к уменьшению массы тела; тем не менее, ожирение чаще сопровождается повышением уровня лептина в крови и, вероятно, снижением чувствительности к нему рецепторов гипоталамуса, что и приводит к повышенному аппетиту и росту массы тела. Повышенный уровень лептина в крови может также влиять на тканевую инсулинорезистентность (связь ожирения и резистентности к инсулину).
Клозапин и оланзапин обладают способностью повышать уровень лептина, в меньшей мере на его уровень может влиять кветиапин. Влияние рисперидона на уровень этого гормона минимальное.[1]
Основная активность инсулина на уровне периферических тканей (например, скелетные мышцы, печень, жировая ткань) состоит в регулировании транспорта глюкозы через клеточные мембраны и угнетении липолиза. Резистентность к инсулину приводит к гиперлипидемии и компенсаторному повышению выработки инсулина (гиперинсулинемии). При длительном сохранении такого нарушения и декомпенсации развиваются гипергликемия и сахарный диабет. К другим факторам риска развития инсулинорезистентности относятся пожилой возраст, наличие в семейном анамнезе сахарного диабета 2-го типа, ожирение, курение, снижение физической активности.[1]
Атипичные антипсихотики могут опосредованно (ожирение, седация и в результате — снижение физической активности) быть причиной резистентности к инсулину, вторичной гиперинсулинемии и гиперлипидемии, а это, в свою очередь, повышает риск развития диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний.[1] Вместе с тем имеются данные о возникновении диабета и у пациентов с нормальной массой тела. Таким образом, вероятно, некоторые антипсихотики могут непосредственно влиять на чувствительность к инсулину и его секрецию. Было показано, что некоторые из нейролептиков (клозапин, оланзапин и аминазин) могут взаимодействовать с переносчиками глюкозы и, таким образом, блокировать её обратный захват.[10]
Существует предположение, что влияние клозапина и оланзапина на серотонин может частично объяснять развитие резистентности к инсулину. В то время как блокада атипичными антипсихотиками серотониновых рецепторов подтипа 5-HT2C играет важную роль в механизме увеличения веса и опосредованно может способствовать развитию инсулинорезистентности за счёт увеличения жировой ткани, блокада серотониновых рецепторов подтипа 5-HT1A снижает уровень инсулина и, следовательно, вызывает гипергликемию. Блокада 5-HT2А-рецепторов, напротив, снижает уровень глюкозы крови (тогда как агонисты 5-HT2А-рецепторов вызывают гипергликемию).[6]
При ретроспективной оценке базы данных, состоящей из результатов обследования 38 632 пациентов, было выявлено, что сахарный диабет 2-го типа статистически достоверно чаще регистрировался в группе, принимавшей атипичные антипсихотики, по сравнению с пациентами, принимавшими типичные антипсихотики. Аналогичные результаты были получены и в результате оценки базы данных, включающей 21 145 пациентов. Применение оланзапина статистически достоверно повышает риск развития сахарного диабета по сравнению со здоровыми людьми в 6 раз; риск этот весьма высок и при приёме клозапина. Применение типичных нейролептиков (аминазин, флюанксол, мотиден, галоперидол, неулептил, этаперазин, сонапакс, сульпирид, трифтазин, клопиксол) также повышает риск заболевания сахарным диабетом.[6]
Клинические проявления сахарного диабета чаще всего могут возникать в течение полугода после начала терапии нейролептиком, но описаны случаи его развития через несколько лет непрерывной терапии.[11]
Некоторые атипичные антипсихотики, особенно оланзапин и клозапин, могут вызвать диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную кому — сравнительно редкие и чрезвычайно опасные осложнения сахарного диабета. Многократно описывались случаи, когда диабетический кетоацидоз развивался внезапно, в отсутствие диагностированного ранее диабета. Возможность диабетического кетоацидоза необходимо всегда иметь в виду: его психические проявления легко спутать с симптомами шизофрении.[12]
Хотя не существует общепринятых руководств, в медицинской литературе присутствуют различные рекомендации по профилактике и лечению метаболических побочных эффектов атипичных антипсихотиков. В частности, K. Melkersson, M-L. Dahl предлагают следующие действия:
В «Практическом руководства по лечению шизофрении» (АПА, 2004) даны рекомендации определять уровень глюкозы натощак перед началом лечения, а через 4 мес. после назначения нового препарата и ежегодно в дальнейшем — уровень глюкозы крови натощак или гликозилированного гемоглобина A1c; рекомендовано также контролировать липидный профиль перед началом терапии, а во время лечения — 1 раз в 5 лет или чаще. В случае, если замечена существенная прибавка веса, рекомендуется направить пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре. Пользу от антипсихотика следует сопоставить с опасностью ожирения и, если последняя перевешивает, подумать о смене препарата. Средства для борьбы с ожирением разработаны слабо, основную роль играют диета и физические упражнения. Эффективность лекарственных средств для борьбы с ожирением не доказана, хотя данные неконтролируемых испытаний свидетельствуют о перспективности амантадина, топирамата, H2-блокатора низатидина и ингибиторов обратного захвата норадреналина.[12]
Американская диабетическая ассоциация и Британская психофармакологическая ассоциация рекомендуют проводить перед началом лечения, через 4, 8 и 12 недель, а затем — через 6 месяцев после начала терапии измерение веса и определение индекса массы тела, измерение сахара в плазме крови; перед началом терапии, а затем — через 12 недель и 6 месяцев измерение артериального давления и определение липидного профиля натощак.[8]
Показано, что медленное наращивание дозы антипсихотика позволяет частично предотвратить увеличение массы тела. Особенно важны при этом первые недели нейролептической терапии, так как предупредить рост массы тела значительно легче, чем снижать ее в дальнейшем.[4]
Диета, физическая активность и поведенческая терапия — основные способы борьбы с увеличением веса, вызванным нейролептиками. Появились работы и о возможности фармакологического вмешательства при ожирении: например, могут применяться избирательные антагонисты гистаминовых рецепторов 2 типа. В частности, низатидин показал способность уменьшать увеличение веса тела, вызванное оланзапином. Такой же эффект отмечается и у агонистов дофамина.[8]
Как для лечения ожирения, так и для его профилактики необходимо, чтобы питание было менее калорийным, а образ жизни посильно более активным. При этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования. Снижение веса возможно при умеренно калорийной (не более 1500—1800 килокалорий/сутки) диете, не сопряжённой с жёсткими ограничениями, хорошо переносимой больными, и физических упражнениях. При ожирении не следует добиваться идеальной массы тела: это трудновыполнимо, связано с значительными усилиями пациента и медицинскими затратами. Оптимальным будет снижение веса на 5—10%. Не следует форсировать и темпы снижения массы тела, достаточным считается уменьшение веса на 0,5—1 кг в неделю. Такие темпы снижения массы тела не только легче достигаются, но и, в отличие от стремительного похудения, дают более стойкий эффект.[9]
При развившемся ожирении, не поддающемся коррекции (уменьшение массы тела на 5—15%), можно снизить дозировку нейролептика или поменять один антипсихотик на другой.[4] В случае невозможности подобрать адекватную альтернативу принимаемому препарату врач должен информировать пациента об этом и обсудить с ним риски и преимущества продолжения, обрыва терапии и смены дозировки нейролептика.[9]
Метаболический синдром и антипсихотики.