Тромбопоэтин — это белок, известный также как фактор роста и развития мегакариоцитов. Тромбопоэтин — это гликопротеиновый гормон, производимый, главным образом, печенью, в меньшей степени — в почках и поперечно-полосатой мускулатуре, регулирующий выработку тромбоцитов костным мозгом. Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов, клеток костного мозга. Мегакариоцитопоэз — это процесс клеточного развития, приводящий к выработке тромбоцитов. Белок является лигандом для MLP/C_MPL, продукта миелопролиферативного вирусного онкогена лейкемии.

Открытие

Тромбопоэтин был клонирован пятью независимыми группами в 1994 году. Гипотезы о его функциях были выдвинуты ещё более 30 лет назад, задолго до идентификации. В самых ранних публикациях тромбопоэтин был описан как лиганд мембранного рецептора с-Mpl. Тромбопоэтин входит в состав 1-го класса кроветворных цитокинов.

Генетика

Ген тромбопоэтина (у человека — THPO) располагается на длинном плече хромосомы 3. Мутации этого гена могут приводить к наследственной форме тромбоцитоза и некоторым случаям лейкемии. Первый участок из 155 аминокислот имеет заметную степень гомологии с эритропоэтином.

Функции и регуляция

В печени производится паренхимными клетками и синусоидальными эндотелиальными клетками. В почках производится проксимальными клетками извитых канальцев. Вместе с этим тромбопоэтин производится клетками поперечно-полосатых мышц и стромальными клетками костного мозга. В печени его производство увеличивается за счёт фактора стимуляции В-клеток 6. Физиологически именно печень и стромальные клетки костного мозга являются важнейшими участками производства тромбопоэтина. Тромбопоэтин регулирует дифференцировку мегакариоцитов и тромбоцитов, но исследования с помощью удаления рецепторов тромбопоэтина показывают, что его воздействие на гемопоэз более разносторонне.

Регуляция его действия с помощью отрицательной обратной связи отлично от такового для большинства гормонов: эффектор непосредственно регулирует гормон. Тромбопоэтин связывается с mpl (CD 110) рецептором на поверхности тромбоцитов и уничтожается, таким образом уменьшается воздействие гормона на мегакариоциты.

Следовательно, повышение и понижение концентрации тромбоцитов регулирует уровень тромбопоэтина. Низкий уровень тромбоцитов приводит к увеличению воздействия тромбопоэтина на недифференцированные клетки костного мозга; приводит к дифференцировке и дальнейшему развитию этих клеток. С другой стороны, высокая концентрация тромбоцитов приводит к ингибированию этого воздействия.

Терапевтическое применение

Несмотря на многочисленные испытания, тромбопоэтин не используется в терапии. В теории его можно применять для заготовки донорских тромбоцитов, а также для восстановления числа тромбоцитов после миелосупрессивной химиотерапии.

Исследования модифицированных рекомбинантных форм фактора роста и дифференцировки мегакариоцитов (ФРДМ) были остановлены, когда у здоровых добровольцев были обнаружены аутоиммунные антитела, а позже у добровольцев была выявлена тромбоцитопения.

Сейчас разрабатываются различные аналоги тромбопоэтина, которые могли бы воздействовать на его рецепторы.

Примечания

Ссылки

• a b c d e f g h Kaushansky K (2006). «Lineage-specific hematopoietic growth factors». N. Engl. J. Med. 354 (19): 2034-45.[1]
• «Entrez Gene: THPO thrombopoietin (myeloproliferative leukemia virus oncogene ligand, megakaryocyte growth and development factor)»[2]
• Online 'Mendelian Inheritance in Man'[3]
• Kuter DJ, Goodnough LT, Romo J, et al. (2001). «Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors»[4]
• Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, Kuter DJ (December 2001). «Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin».[5]
• Imbach P, Crowther M (August 2011). «Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia». N. Engl. J. Med. 365 (8): 734-41.[6]
• Nakamura T, Miyakawa Y, Miyamura A, et al. (2006). «A novel nonpeptidyl human c-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis»[7]
• Jenkins JM, Williams D, Deng Y, et al. (2007). «Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist»[8]