28-09-2023
Фагоци́ты — клетки иммунной системы, которые защищают организм путём поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мёртвых или погибающих клеток[1]. Их название произошло от греческого phagein, «есть» или «поедать», и «-cyte», суффикс, в биологии означающий «клетка»[2]. Они важны для борьбы с инфекцией и постинфекционного иммунитета[3]. Фагоцитоз важен для всего животного мира[4] и высоко развит у позвоночных[5]. Фагоциты и фагоцитоз как способ пищеварения у животных были открыты И.И. Мечниковым при изучении губок и плоских червей. Роль фагоцитов в защите от бактерий была впервые открыта И.И.Мечниковым в 1882 году, когда он изучал личинок морских звёзд[6]. Мечников был удостоен в 1908 году Нобелевской премии по физиологии за создание клеточной теории иммунитета[7]. Фагоциты присутствуют в организмах многих видов; некоторые амёбы по многим деталям поведения похожи на макрофаги, что указывает на то, что фагоциты появились на ранних этапах эволюции.[8]
Фагоциты человека и других животных называют «профессиональными» или «непрофессиональными» в зависимости от того, насколько эффективно они фагоцитируют[9]. К профессиональным фагоцитам относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и тучные клетки.[10] Основное отличие профессиональных фагоцитов от непрофессиональных в том, что профессиональные имеют молекулы, называемые рецепторы, на своей поверхности, которые обнаруживают чужеродные объекты, например бактерии.[11] Один литр крови взрослого человека в норме содержит около 2,5—7,5 млрд нейтрофилов, 200—900 млн моноцитов[12].
При инфекции химические сигналы привлекают фагоциты к месту, где патоген проник в организм. Эти сигналы могут исходить от бактерий или от других фагоцитов, уже присутствующих там. Фагоциты перемещаются путём хемотаксиса. Когда фагоциты контактируют с бактериями, рецепторы на их поверхности связываются с ними. Эта связь приводит к поглощению бактерий фагоцитами.[13] Некоторые фагоциты убивают проникших патогенов с помощью оксидантов и оксида азота.[14] После фагоцитоза, макрофаги и дендритные клетки могут также участвовать в презентации антигена — процессе, при котором фагоциты перемещают патогенный материал обратно на свою поверхность. Этот материал затем отображается (презентируется) для других клеток иммунной системы. Некоторые фагоциты поступают в лимфатические узлы и презентируют материал лимфоцитам. Этот процесс важен в формировании иммунитета.[15] Тем не менее, многие болезнетворные микроорганизмы устойчивы к атакам фагоцитов.[3]
Фагоцитоз — процесс поглощения чужеродных частиц клетками.[16] Он включает последовательность молекулярных процессов.[17] Фагоцитоз возникает после связывания рецепторами чужеродного агента (например, бактерии). Затем фагоцит окружает бактерию и поглощает её. Фагоцитоз бактерии человеческим нейтрофилом происходит примерно за 9 минут.[18] Внутри фагоцита бактерия оказывается в составе фагосомы. В течение минуты фагосома сливается с лизосомой или гранулой, содержащими ферменты, с образованием фаголизосомы. Заключённая бактерия подвергается агрессивному воздействию[19] и погибает через несколько минут.[18] Дендритные клетки и макрофаги действуют не так быстро и фагоцитоз в этих клетках может протекать в течение многих часов. Макрофаги поглощают большое количество чужеродного материала и часто выделяют некоторые непереваренные частицы обратно. Этот материал является сигналом для миграции макрофагов из крови.[20] Фагоциты способны поглощать почти любое вещество.
Фагоциты имеют на своей поверхности множество различных рецепторов, благодаря которым они связывают чужеродный материал.[3] К ним относятся опсониновые рецепторы, скевенджер-рецепторы и Толл-подобные рецепторы. Опсониновые рецепторы усиливают фагоцитоз бактерий, которые покрыты иммуноглобулином G (IgG) или комплементом. «Комплемент» — комплекс белковых молекул в крови, которые разрушают клетки или помечают их для уничтожения.[21] Скевенджер-рецепторы крупными молекулами поверхности бактериальной клетки и Толл-подобные рецепторы связываются с более специфичными молекулами. Связывание Толл-подобных рецепторов усиливает фагоцитоз и вызывает выброс фагоцитами группы гормонов, которые вызывают воспаление.[3]
Уничтожение микроорганизмов — важная функция фагоцитоза,[22] которая происходит либо при фагоцитозе (внутриклеточное уничтожение), либо вне фагоцита (внеклеточное уничтожение).
Когда фагоцит поглощает бактерию (или любой другой чужеродный материал), увеличивается потребление кислорода, что называют респираторным взрывом. При этом образуются реактивные кислород-содержащие молекулы, которые обладают противомикробным действием.[23] Соединения кислорода токсичны как для патогена, так и для самой клетки, поэтому они хранятся в ячейках внутри самой клетки. Такой метод уничтожения проникающих микроорганизмов называют кислород-зависимое внутриклеточное уничтожение, который делится на 2 типа.[14]
Первый тип — кислород-зависимое образование супероксидного радикала[3], уничтожающего бактерии.[24] Супероксид превращается в пероксид водорода и синглетный кислород под действием фермента супероксиддисмутаза. Супероксиды также взаимодействуют с пероксидом водорода с образованием гидроксильной группы, которая помогает в уничтожении патогенных микробов.[3]
Ко второму типу относят использование фермента миелопероксидаза из нейтрофильных гранул.[25] Когда гранулы сливаются с фагосомой, миелопероксидаза освобождается в фаголизосому, и этот фермент использует пероксид водорода и хлор для создания гипохлорита. Гипохлорит крайне токсичен для бактерий.[3] Миелопероксидаза содержит пигмент гем, за счёт которого образуется зелёный цвет секретов, богатых нейтрофилами (например гной, инфицированная мокрота).[26]
Фагоциты также могут уничтожать микроорганизмы кислород-независимым методом, но он менее эффективен, чем кислород-зависимый. Различают 4 основных типа. При первом типе используются электрически заряженные белки, которые повреждают клеточную мембрану бактерий. При втором типе используются лизозимы; эти ферменты разрушают клеточную стенку бактерий. При третьем типе используются лактоферрины, которые присутствуют в гранулах нейтрофилов и удаляют необходимое железо из бактерий.[27] При четвёртом типе используются протеазы и гидролазы для переваривания белков разрушенных бактерий.[28]
Интерферон-гамма (который также называют фактор, активирующий макрофаги) активирует синтез макрофагами оксида азота. Источником интерферона-гамма могут быть CD4+ T лимфоциты, CD8+ T лимфоциты, естественные киллеры, B-лимфоциты, T-киллеры, моноциты, макрофаги или дендритные клетки.[29] Оксид азота затем высвобождается из макрофагов и, в силу своей токсичности, уничтожает микробы вблизи макрофага.[3] Активированные макрофаги образуют и секретируют фактор некроза опухоли. Этот цитокин (класс сигнальной молекулы)[30] уничтожает раковые клетки и клетки, инфицированные вирусом, помогают активировать другие клетки иммунной системы.[31]
При некоторых заболеваниях, например, при редких хронических гранулёматозных заболеваниях, эффективность фагоцитоза нарушается, что может привести к возникновению бактериальных инфекций.[32] При таких заболеваниях существует аномалия в работе различных элементов кислород-зависимого уничтожения микробов. Другие редкие врождённые аномалии, например синдром Шедьяка–Штайнбринка–Хигаси, также связаны с дефектным уничтожением проникающих в организм микробов.[33]
Вирусы могут воспроизводится только внутри клетки, и они проникают в неё используя множество рецепторов, участвующих в иммунной защите. Попав внутрь клетки, вирусы используют её биологические процессы в свою пользу, заставляя клетку создавать тысячи вирусных частиц, подобных материнской. Хотя фагоциты и другие компоненты иммунной системы могут в ограниченной степени контролировать вирусы, когда вирус внутри клетки, приобретённый иммунитет (в частности лимфоциты) более важен для защиты.[34] В области вирусной инфекции лимфоцитов скапливается гораздо больше, чем остальных клеток иммунной системы; что наиболее типично для вирусного менингита.[35] Клетки, инфицированные вирусами, уничтожаются лимфоцитами и выводятся из организма фагоцитами.[36]
У животных, растений и грибов клетки постоянно погибают. Баланс между делением клетки и их гибелью сохраняет относительно постоянное число клеток у взрослых.[1] Существует 2 механизма гибели клетки: некроз или апоптоз. В отличие от некроза, который чаще возникает как результат заболевания или травмы, апоптоз (или запрограммированная гибель клеток) — нормальный процесс, протекающий в организме. Организм избавляет себя от миллионов мёртвых или погибающих клеток каждый день и фагоциты играют важную роль в этом процессе.[37]
Погибающая клетка, которая подвергается финальной стадии апоптоза,[38] обнажает молекулы, например фосфатидилсерин, на своей поверхности для соединения с фагоцитом.[39] Фосфатидилсерин обычно находится на цитозольной поверхности плазматической мембраны, но перемещается при апоптозе на внешнюю поверхность предположительно с помощью белка под названием скрамблаза.[40] Эти молекулы помечают клетку для фагоцитоза клетками, которые обладают соответствующими рецепторами, например макрофаги.[41] Удаление погибающих клеток фагоцитами происходит упорядоченным образом, не вызывая воспаления.[42]
Фагоциты движутся в организме, взаимодействуя с фагоцитарными и нефагоцитарными клетками иммунной системы. Они обмениваются информацией с другими клетками с помощью образования химических веществ, называемых цитокинами, которые вызывают другие фагоциты к области инфекции или активируют «спящие» лимфоциты.[43] Фагоциты составляют часть врождённого иммунитета, который появляется у животных, включая человека, при рождении. Врождённый иммунитет очень эффективен, но не специфичен в отношении определения разницы между видами патогенов. С другой стороны, приобретённый иммунитет более специализированный и может защищать почти от любого вида патогена.[44] Приобретённый иммунитет зависит от лимфоцитов, которые не фагоцитируют, но образуют защитные белки (антитела), которые помечают патогены для уничтожения и предупреждают инфицирование клеток вирусами.[45] Фагоциты, в частности дендритные клетки и макрофаги, стимулируют лимфоциты для образования антител при важном процессе, называемом презентация антигена.[46]
Презентация антигена — процесс, при котором некоторые фагоциты перемещают части поглощённого материала назад на свою поверхность и «предоставляют» их для других клеток иммунной системы.[47] Существуют 2 вида «профессиональных» антиген-презентирующих клеток: макрофаги и дендритные клетки.[48] После поглощения, чужеродные белки (антигены) разрушаются до пептидов внутри дендритной клетки или макрофага. Эти пептиды затем связываются с гликопротеинами главного комплекса гистосовместимости (MHC) клетки, которые осуществляют возвращение назад на поверхность фагоциты, где они могут быть «представлены» лимфоцитам.[15] Старые макрофаги не способны быстро перемещаться из области инфицирования, но дендритные клетки могут достигать лимфатических узлов организма, где находятся миллионы лимфоцитов.[49] Это улучшает иммунитет, потому что лимфоциты реагируют на антигены, презентированные дендритными клетками, также, как если бы они находились в первичной области инфекции.[50] Но дендритные клетки также способны разрушать или подавлять активность лимфоцитов, если они распознают компоненты тела хозяина; это важно для предупреждения аутоиммунных реакций. Этот процесс называют толерантностью.[51]
Дендритные клетки также способствуют иммунологической толерантности,[52], при которой предупреждается иммунологическая атака организма самого себя. Первый тип толерантности — центральная толерантность: когда созревшие T-лимфоциты впервые выходят из тимуса, дендритные клетки разрушают дефектные Т-лимфоциты, которые несут антигены, что может вызывать аутоиммунную реакцию. Второй тип иммунологической толерантности — периферическая толерантность. Некоторые Т-лимфоциты, которые обладают антигенным свойством, способны пройти первый тип толерантности, некоторые Т-лимфоциты развивают аутоиммунные антигены позднее в жизни, и некоторые аутоиммунные антигены не обнаруживаются в тимусе; поэтому дендритные клетки будут работать, опять же, для сдерживания активности аутоиммунных Т-лимфоцитов вне тимуса. Дендритные клетки могут сделать это путём разрушения их или с помощью привлечения Т-супрессоров для дезактивации вредоносных Т-лимфоцитов.[53] Когда иммунологическая толерантность не срабатывает, могут возникнуть аутоиммунные заболевания.[54] С другой стороны, повышенная толерантность может привести к возникновению инфекций, например ВИЧ-инфекции.[53]
Фагоциты человека и других позвоночных разделяют на «профессиональные» и «непрофессиональные» группы на основе эффективности, при которой они участвуют в фагоцитозе.[9] К профессиональным фагоцитам относят моноциты, макрофаги, нейтрофилы, тканевые дендритические клетки и тучные клетки.[10]
Все фагоциты, особенно макрофаги, находятся в состоянии готовности. Макрофаги, как правило, относительно пассивны в тканях и размножаются медленно. В таком состоянии полу-покоя они очищают организм от мёртвых клеток и другого неинфекционного мусора и редко принимают участие в презентации антигена. Но при возникновении инфекции они получают химические сигналы (обычно интерферон гамма), которые увеличивают продукцию ими MHC II молекул и подготавливают их к презентации антигена. В таком состоянии, макрофаги — хорошие антиген-презентаторы и киллеры. Однако, если они получают сигнал прямо от патогена, они становятся «гиперактивными», прекращают размножение и концентрируются на уничтожении. Их размер и скорость фагоцитоза увеличивается; некоторые становятся достаточно крупными, чтобы поглотить проникающих в организм простейших.[55]
В крови нейтрофилы неактивны, но движутся по ней с большой скоростью. Когда они получают сигналы от макрофагов из зоны воспаления, они замедляются и выходят из крови. В тканях они активируются цитокинами и поступают в зону действия готовыми уничтожать.[56]
Когда происходит инфекционное заражение, химический «SOS» сигнал выделяется для привлечения фагоцитов в зону инфекции.[57] Эти химические сигналы могут включать белки от поступающих бактерий, системы свёртывания пептидов, продукты системы комплемента, а также цитокины, которые выделяются макрофагами, расположенными в ткани в области инфекции.[3] Другая группа химических аттрактантов — цитокины, которые вызывают нейтрофилы и моноциты из кровеносного русла.[13]
Для достижения зоны инфекции, фагоциты выходят из кровеносного русла и проникают в поражённую ткань. Сигналы от инфекции вызывают синтез эндотелиальными клетками, выстилающие кровеносный сосуд, белка, называемого селектин, который сцепляется с проходящими нейтрофилами. Вазодилататоры ослабляют соединительные связи эндотелиальных клеток, что позволяет фагоцитами проходить через стенку сосуда. Хемотаксис — процесс, при котором фагоциты следуют на «запах» цитокинов к области инфекции.[3] Нейтрофилы проникают через органы, покрытые эпителиальной тканью, в зону инфекции, и хотя это важный компонент борьбы с инфекцией, миграция сама по себе может привести к возникновению симптомов заболевания.[58] При инфекции миллионы нейтрофилов вызываются из крови, но они погибают затем в течение нескольких дней.[59]
Моноциты развиваются в костном мозге и достигают зрелости в крови. Зрелые моноциты имеют крупное, гладкое, дольчатое ядро и цитоплазму, которая содержит гранулы. Моноциты поглощают чужеродные или опасные вещества и презентируют антигены другим клеткам иммунной системы. Моноциты образуют 2 группы: циркулирующая и краевая, которые остаются в других тканях (около 70 % находятся в краевой группе). Большинство моноцитов покидают кровеносное русло через 20-40 часов, попадая в ткани и органы, где они превращаются в макрофаги[60] или дендритические клетки в зависимости от получаемого сигнала.[61] В 1 литре крови человека находится около 500 миллионов моноцитов.[12]
Зрелые макрофаги не перемещаются быстро, но стоят на страже в тех областях организма, которые подвержены воздействию внешней среды. Там они действуют как сборщики мусора, антиген представляющие клетки или агрессивные киллеры в зависимости от получаемого сигнала.[62] Они образуются из моноцитов, гранулоцитов стволовых клеток или при клеточном делении уже существующих макрофагов.[63] Макрофаги человека диаметром около 21 микрометра.[64]
Этот вид фагоцитов не имеет гранул, но содержит много лизосом. Макрофаги находятся по всему телу почти во всех тканях и органах (например, клетки микроглии в головном мозге и альвеолярные макрофаги в лёгких). Расположение макрофага можно определить по его размеру и внешнему виду. Макрофаги вызывают воспаление путём образования интерлейкина 1, интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли.[65] Макрофаги обычно находятся только в тканях и редко попадают в кровоток. Продолжительность жизни тканевых макрофагов, по разным оценкам, от 4 до 5 дней.[66]
Макрофаги могут быть активированы для выполнения функций, которые покоящийся моноцит не может.[65] Т-хелперы подгруппа лимфоцитов, отвечающих за активацию макрофагов. Они активируют макрофаги, посылая сигнал в виде интерферона гамма и экспрессируя белок CD154.[67] Другие сигналы поступают от бактерий в виде фактора некроза опухоли альфа и липополисахаридов.[65] Т-хелперы способны привлекать другие фагоциты в зону инфекции несколькими путями. Они выделяют цитокины, которые действуют на костный мозг, стимулируя образование моноцитов и нейтрофилов и они выделяют некоторые цитокины, которые отвечают за миграцию моноцитов и нейтрофилов в кровеносное русло.[68] Т-хелперы появляются при дифференцировке CD4+ Т лимфоцитов, когда они реагируют на действие антигена в периферических лимфатических тканях.[65] Активированные макрофаги играют важную роль в разрушении опухолей путём образования фактора некроза опухоли альфа, гамма-интерферона, оксида азота, реактивных форм кислорода, катионных белков и гидролитических ферментов.[65]
Нейтрофилы обычно находятся в кровеносном русле и являются наиболее распространённым типом фагоцитов, составляя 50-60 % от всех циркулирующих в крови белых кровяных клеток.[69] Один литр крови взрослого человека в норме содержит около 2,5—7,5 миллиардов нейтрофилов.[12] Их диаметр около 10 микрометров[70] и живут только в течение 5 дней.[31] Как только поступает соответствующий сигнал, они в течение примерно 30 минут выходят из крови и достигают зоны инфекции.[71] Они способны быстро поглощать чужеродный материал. Нейтрофилы не возвращаются в кровь; они превращаются в клетки гноя и погибают.[71] Зрелые нейтрофилы меньше, чем моноциты и имеют сегментированные ядра с несколькими секциями; каждая секция соединяется с хроматиновыми нитями (нейтрофил может иметь 2-5 сегмента). Обычно нейтрофилы не выходят из костного мозга до наступления зрелости, но при инфекции высвобождаются в кровь предшественники нейтрофилов — миелоциты и промиелоциты.[72]
Внутриклеточные гранулы нейтрофилов человека разрушают белки и обладают бактерицидными свойствами.[73] Нейтрофилы способны выделять продукты, которые стимулируют моноциты и макрофаги. Нейтрофильные выделения усиливают фагоцитоз и образование реактивных форм кислорода, участвуя таким образом во внутриклеточном уничтожении.[74] Выделения от первичных гранул нейтрофилов стимулируют фагоциоз бактерий, покрытых IgG.[75]
Дендритные клетки — специализированные антиген-презентирующие клетки, у которых есть длинные отростки, называемые дендритами,[76] которые помогают поглощать микробы и другие патогены.[77][78] Дендритные клетки находятся в тканях, которые контактируют с окружающей средой, в основном в коже, внутренней оболочке носа, лёгких, желудка и кишечника.[79] После активации, они созревают и мигрируют в лимфатические ткани, где взаимодействуют с Т- и B-лимфоцитами для возникновения и организации приобретённого иммунного ответа.[80] Зрелые дендритные клетки активируют Т-хелперы и Т-киллеры.[81] Активированные Т-хелперы взаимодействуют с макрофагами и B-лимфоцитами чтобы активировать их, в свою очередь. Кроме того, дендритные клетки способны влиять на возникновение того или иного типа иммунного ответа; когда они перемещаются в лимфатические зоны, они способны активировать находящиеся там Т-лимфоциты, которые затем дифференцируют в Т-киллеры и Т-хелперы.[82]
Тучные клетки имеют Толл-подобные рецепторы и взаимодействуют с дендритными клетками, Т- и B-лимфоцитами. Тучные клетки выделяют MHC молекулы класса II и могут принимать участие в презентации антигена; однако, роль тучных клеток в презентации антигена ещё не достаточно изучена.[83] Тучные клетки способны поглощать, убивать грамотрицательные бактерии (например, сальмонелла) и обрабатывать их антигены.[84] Они специализируются на обработке фимбриальных белков на поверхности бактерий, которые участвуют в прикреплении к тканям.[85][86] Кроме этих функций, тучные клетки образуют цитокины, которые запускают реакцию воспаления.[87] Это важная часть уничтожения микробов, потому что цитокины привлекают больше фагоцитов к зоне инфекции.[84]
| Основное расположение | Варианты фенотипов |
|---|---|
| Кровь | нейтрофилы, моноциты |
| Костный мозг | макрофаги, моноциты, синусоидные клетки, обкладочные клетки |
| Костная ткань | Остеокласты |
| Кишечник и кишечные бляшки Пейера | макрофаги |
| Соединительная ткань | Гистиоциты, макрофаги, моноциты, дендритные клетки |
| Печень | клетки Купфера, моноциты |
| Лёгкое | самовоспроизводящиеся макрофаги, моноциты, тучные клетки, дендритные клетки |
| Лимфатическая ткань | свободные и фиксированные и моноциты, дендритные клетки |
| Нервная ткань | Клетки микроглии (CD4+) |
| Селезёнка | свободные и фиксированные макрофаги, моноциты, синусоидные клетки |
| Тимус | свободные и фиксированные макрофаги и моноциты |
| Кожа | постоянные клетки Лангерханса, другие дендритные клетки, макрофаги, тучные клетки |
Умирающие клетки и чужеродные организмы поглощаются клетками, отличными от «профессиональных» фагоцитов.[89] К таким клеткам относят эпителиальные, эндотелиальные, паренхиматозные клетки и фибробласты. Их называют непрофессиональными фагоцитами, чтобы подчеркнуть, что в отличие от профессиональных фагоцитов, фагоцитоз для них не основная функция.[90] Фибробласты, например, которые могут фагоцитировать коллаген в процессе ремоделирования шрамов, также способны частично поглощать чужеродные частицы.[91]
Непрофессиональные фагоциты более ограничены, чем профессиональные, в отношении частиц, которые они могут поглотить. Это связано с отсутствием у них эффективных фагоцитарных рецепторов, в частности опсонинов.[11] Кроме того, большинство непрофессиональных фагоцитов не образуют реактивные кислород-содержащие молекулы для фагоцитоза.[92]
| Основное расположение | Варианты фенотипов |
|---|---|
| Кровь, лимфа и лимфатические узлы | Лимфоциты |
| Кровь, лимфа и лимфатические узлы | Естественные киллеры и крупные гранулярные лимфоциты |
| Кожа | Эпителиоциты |
| Кровеносные сосуды | Эндотелиоциты |
| Соединительная ткань | Фибробласты |
| Кровь | Эритроциты |
Патоген вызывает инфекцию, если только он преодолел защиту макроорганизма. Патогенные бактерии и простейшие развивают различные механизмы устойчивости к атакам фагоцитов, и многие из них действительно выживают и размножаются внутри фагоцитирующих клеток.[93][94]
У бактерий есть несколько способов избежать контакта с фагоцитами. Во-первых, они могут расти в местах, куда фагоциты не способны попасть (например, повреждённый кожный покров). Во-вторых, бактерия может подавлять реакцию воспаления; без этой реакции фагоциты не способны реагировать на инфекцию адекватно. В-третьих, некоторые виды бактерий могут замедлять способность фагоцитов перемещаться в зону инфекции, препятствуя хемотаксису.[93] В-четвёртых, некоторые бактерии способны избегать контакта с фагоцитом путём обмана иммунной системы, которая начинает «думать», что бактерия — клетка самого макроорганизма. Бледная трепонема (бактерия, вызывающая сифилис) скрывается от фагоцитов, покрывая свою поверхность фибронектином,[95] который естественно образуется в макроорганизме и играет важную роль в заживлении раны.[96]
Бактерии часто образуют белки или сахара, которые покрывают их клетки и препятствуют фагоцитозу; они входят в состав бактериальной капсулы.[93] Например, K5 капсула и O75 O антиген присутствуют на поверхности Escherichia coli,[97] и экзополисахаридные капсулы Staphylococcus epidermidis.[98] Пневмококк образует несколько типов капсул, которые обеспечивают различные уровни защиты,[99] и стрептококки группы А образуют белки, например M белок и фимбриальные белки, которые блокируют процесс поглощения. Некоторые белки препятствуют опсонин-связанному поглощению; Staphylococcus aureus образует белок А для блокирования рецепторов антител, что снижает эффективность опсонинов.[100]
У бактерий развиты способы выживания внутри фагоцитов, где они продолжают уклонятся от иммунной системы.[101] Для безопасного проникновения внутрь фагоцита они выделяют белки, называемые «инвазинами». Оказавшись внутри клетки, они остаются в цитоплазме и избегают воздействия токсических веществ, содержащихся в фаголизосомах.[102] Некоторые бактерии препятствуют слиянию фагосомы и лизосомы.[93] Другие патогены, например лейшмании, образуют высокомодифицированные вакуоли внутри фагоцитов, что позволяет им сохранять устойчивость и размножаться.[103] Legionella pneumophila образует секрет, который заставляет фагоциты сливаться с везикулами, отличными от тех, что содержат токсичные вещества.[104] Другие бактерии способны жить внутри фаголизосом. Staphylococcus aureus, например, образует ферменты каталаза и супероксиддисмутаза, которые разрушают химические вещества (например, пероксид водорода), образуемые фагоцитами для уничтожения бактерий.[105] Бактерии могут выходить из фагосомы перед образованием фаголизосомы: Listeria monocytogenes способна образовывать отверстие в стенке фагосомы, используя ферменты, называемые листериолизин O и фосфолипаза C.[106]
У бактерий развиты некоторые способы уничтожения фагоцитов.[100] К ним относятся цитолизины, которые образуют поры в клеточном мембране фагоцитов, стрептолизины и лейкоцидины, которые вызывают разрыв гранул нейтрофилов освобождение токсических веществ,[107][108] и экзотоксины, которые снижают поступления АТФ для фагоцитов, необходимых для фагоцитоза. Будучи поглощёнными, бактерии могут убивать фагоциты высвобождая токсины, которые перемещаются из мембран фагосом или фаголизосом к другим частям клетки.[93]
Некоторые стратегии выживания часто связаны с нарушением цитокиновой и других методов передачи сигнала в клетке для предотвращения реакции фагоцитов на инвазию.[109] Такие паразитические простейшие как например Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi и Leishmania инфицируют макрофаги; каждый из них имеет уникальный способ подавления активности макрофагов. Некоторые виды лейшманий изменяют систему сигналов инфицированных макрофагов, подавляют продукцию цитокинов и микробоцидных молекул (оксида азота, реактивных форм кислорода) и нарушают презентацию антигена.[110]
Макрофаги и нейтрофилы, в частности, играют центральную роль в воспалительном процессе путём высвобождения белков и низкомолекулярных воспалительных медиаторов, которые контролируют инфекцию, но могут повреждать ткани макроорганизма. В общем, цель фагоцитов — разрушение патогенов путём поглощения их и последующего воздействия на них токсичными веществами внутри фаголизосом. Если фагоцит не в состоянии поглотить свою цель, эти токсические агенты могут быть выделены в окружающую среду (действие называется «фрустрированный фагоцитоз»). Так как эти агенты токсичны и для клеток макроорганизма, они могут вызвать значительное повреждение здоровых клеток и тканей.[111]
Если нейтрофилы освобождают содержимое гранул (реактивные формы кислорода и протеазы) в почках, то происходит деградация внеклеточного матрикса макроорганизма, что может привести к повреждению клубочковых клеток, влияя на их способность фильтровать кровь и вызывая изменения в их форме. Кроме этого, продукты фосфолипазы (например, лейкотриены) усиливают повреждение. Это освобождение веществ способствует хемотаксису большего количества нейтрофилов в зону инфекции и клубочковые клетки могут быть повреждены ещё сильнее путём прикрепления молекул при миграции нейтрофилов. Повреждения клубочковых клеток может привести к почечной недостаточности.[112]
Нейтрофилы также играют ключевую роль в развитии большинства форм острого повреждения лёгких.[113] При этом активированные нейтрофилы высвобождают содержимое своих токсичных гранул в окружающую среду лёгких.[114] Эксперименты показали, что уменьшение числа нейтрофилов снижают эффекты острого повреждения лёгких,[115] но лечение подавлением нейтрофилов клинически не реалистично, так как при этом организм становится уязвим для инфекций.[114] В печени, повреждение нейтрофилами может способствовать дисфункции и повреждению в ответ на освобождение эндотоксина, выделяемого бактерией, сепсис, травму, алкогольный гепатит, ишемию и гиповолемический шок в результате острой кровопотери.[116]
Химические вещества, высвобождаемые макрофагами, могут также повреждать ткани макроорганизма. Фактор некроза опухоли-α (ФНО) — важное химические вещество, выделяемое макрофагами, которое приводит к свёртыванию крови в мелких сосудах, что предотвращает распространение инфекции.[117] Однако, если бактериальная инфекция проникает в кровь, ФНО-α выделяется в жизненно-важных органах, где может вызвать вазодилатацию и уменьшить объём плазмы; это в свою очередь может привести к септическому шоку. При септическом шоке, высвобождение ФНО-α вызывает блокаду мелких сосудов, которые кровоснабжают жизненноважные органы и может возникнуть их недостаточность. Септический шок может привести к смерти.[13]
Фагоцитоз, вероятно, появился на ранних этапах эволюции ,[118] впервые возникнув у одноклеточных эукариот.[119] Амёбы — одноклеточные простейшие, которые отделились от дерева, ведущего к многоклеточным, но они передали множество специфических функций фагоцитарным клеткам млекопитающих.[119] Амёба Dictyostelium discoideum, например, живёт в почве и питается бактериями. Как и фагоциты животных, они поглощают бактерии путём фагоцитоза в основном с помощью Толл-подобных рецепторов и имеют другие биологические функции, общие с макрофагами.[120] Амёбы Dictyostelium discoideum социальны; они слипаются вместе, когда голодают, превращаясь в мигрирующую псевдоплазмодию или личинку. Такой многоклеточный организм в итоге образует плодовое тело со спорами, которое устойчиво к агрессии окружающей среды. Перед образованием плодовых тел, клетки могут перемещаться как личинкоподобные организмы в течение нескольких дней. В течение этого времени воздействие токсинов или бактериальных патогенов может представлять опасность для выживания амёб, ограничивая образование спор. Некоторые амёбы поглощают бактерии и абсорбируют их токсины. В конечном итоге эти амёбы погибают. Они генетически схожи с другими амёбами в личинке и жертвуют собой для защиты других амёб от бактерий, что схоже с самопожертвованием фагоцитов иммунной системы человека. Такая врождённая иммунная функция у социальных амёб предполагает, что древний механизм поглощения клеток мог быть приспособлен для защитной функция задолго до появления разнообразных животных.[121] Но общее происхождение с фагоцитами млекопитающих не доказано. Фагоциты присутствуют во всё животном царстве,[4] начиная от морской губки и заканчивая насекомыми, низшими и высшими позвоночными.[122][123] Способность амёб различать своих и чужих стала основой иммунной системы многих видов.[8]
Русский зоолог Илья Ильич Мечников (1845—1916) впервые определил, что специализированные клетки участвуют в защите от микробной инфекции. В 1882 году, он изучал подвижные клетки в личинках морских звёзд, полагая, что они важны для иммунной защиты животных. Чтобы проверить эту мысль, он воткнул небольшие иголки от мандаринового дерева в личинку. Через несколько часов он обнаружил, что подвижные клетки окружили иголки.[124] Мечников отправился в Вену и поделился своей идеей с Карлом Фридрихом Вильгельмом, который предложил название «фагоцит» для клеток, которые наблюдал Мечников.[125]
Год спустя, Мечников изучал пресноводное ракообразное — Дафнию, маленькое прозрачное животное, которое можно изучать непосредственно под микроскопом. Он обнаружил, что грибные споры, которые нападали на дафний, были уничтожены фагоцитами. Он перенёс свои наблюдения на белые кровяные клетки млекопитающих и обнаружил, что Bacillus anthracis может быть уничтожена фагоцитами. Этот процесс он назвал фагоцитоз.[126] Мечников предположил, что фагоциты — первичная защита от проникающих микроорганизмов.
В 1903 году, Алмрот Райт обнаружил, что фагоцитоз поддерживается специфическими антителами, которые он назвал опсонинами.[127] Мечников был награждён (вместе с Паулем Эрлихом) в 1908 году Нобелевская премия по физиологии или медицине за свою работу по фагоцитам и фагоцитозу.[7]
Хотя значение этих открытий постепенно получило признание в начале двадцатого века, сложные взаимоотношения между фагоцитами и другими компонентами иммунной системы, не были известны вплоть до 1980-х годов.[128]
Фагоцит.
