Lt304888.ru

Туристические услуги

ВИЧ

21-10-2023

(перенаправлено с «ВИЧ»)
Перейти к: навигация, поиск
Эта статья о патогене — вирусе иммунодефицита человека. О заболевании — статья ВИЧ-инфекция. О терминальной стадии болезни — статья СПИД.
Вирус иммунодефицита человека

Стилизованное изображение сечения ВИЧ[1]
Научная классификация
Международное научное название

Primate lentivirus group
Виды
  • Вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1)
  • Вирус иммунодефицита человека 2 (ВИЧ-2)
Группа по Балтимору

VI: оцРНК-ОТ-вирусы

Изображения
на Викискладе
NCBI   11652

Ви́рус иммунодефици́та челове́ка — ретровирус из рода лентивирусов, вызывающий медленно прогрессирующее[3] заболевание ВИЧ-инфекцию[4][5].

Вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса[6], дендритные клетки, клетки микроглии[7]. В результате работа иммунной системы угнетается и развивается синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД), организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей, возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом[8][9][10][11][12][13]. Без врачебного вмешательства оппортунистические заболевания вызывают смерть пациента в среднем через 9—11 лет после заражения (в зависимости от подтипа вируса)[10]. При проведении антиретровирусной терапии продолжительность жизни пациента может быть продлена до 70—80 лет[14][15][16].

Открытие ВИЧ

Изображение, сделанное растровым электронным микроскопом. В центре кадра находится заражённый T-лимфоцит. Многочисленные светлые круглые выпуклости на его поверхности — места сборки и отпочковывания вирионов вируса иммунодефицита человека[17]
Изображение вирионов, полученное при помощи просвечивающего электронного микроскопа. Видно строение вирионов, внутри которых находится конусообразное ядро[18]

В 1981 году появились первые три научные статьи о необычных случаях развития пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши у гомосексуальных мужчин[19][20]. До этого оба заболевания встречались редко и были характерны для совершенно разных групп пациентов: саркомой Капоши в основном болели пожилые мужчины средиземноморского происхождения, а пневмоцистной пневмонией — пациенты с лейкозом после интенсивной химиотерапии. Появление этих заболеваний, свидетельствующих о тяжёлом иммунодефицитном состоянии, у молодых людей, не входящих в соответствующие группы риска, наблюдалось впервые[20]. Затем обнаружили такие же симптомы среди наркопотребителей, больных гемофилией A[21] и гаитян[22][23]. Наиболее значимым было обнаружение снижения соотношения CD4+/CD8+-клеток в результате относительного и/или абсолютного уменьшения количества CD4+-лимфоцитов в сочетании с увеличением количества CD8+-лимфоцитов[20][24][25].

В июле 1982 года для обозначения этого состояния был предложен термин синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД, AIDS)[26]. В сентябре 1982 года СПИДу было дано полноценное определение как нозологической форме на основании наблюдения ряда оппортунистических инфекций у четырёх групп пациентов, указанных выше[20][27].

В период с 1981 по 1984 год вышло несколько работ, связывающих вероятность развития СПИДа с анальным сексом или с влиянием наркотиков[28][29][30][31][32][33]. Параллельно велись работы над гипотезой о возможной инфекционной природе СПИДа.

Вирус иммунодефицита человека независимо открыли в 1983 году в двух лабораториях: Институте Пастера во Франции под руководством Люка Монтанье и Национальном институте рака в США под руководством Роберта Галло. Результаты исследований, в которых из тканей пациентов с симптомами СПИДа впервые удалось выделить новый ретровирус, были опубликованы 20 мая 1983 года в журнале Science[34][35]. В этих же работах выделенный из больных СПИДом вирус был впервые успешно размножен в культивируемых Т-лимфоцитах. Французская группа исследователей показала, что серологически этот вирус отличается от HTLV-I, и назвала его LAV («вирус, ассоциированный с лимфаденопатией»), а американская группа назвала его HTLV-III, ошибочно отнеся к группе HTLV-вирусов. Исследователи выдвинули предположение, что вирус может вызывать синдром приобретенного иммунного дефицита[20].

В 1986 году было обнаружено, что вирусы, открытые в 1983 французскими и американскими исследователями, генетически идентичны. Первоначальные названия вирусов были упразднены и предложено одно общее название — вирус иммунодефицита человека[36]. В 2008 году Люк Монтанье и Франсуаза Барр-Синусси были удостоены Нобелевской премии в области физиологии или медицины «за открытие вируса иммунодефицита человека»[37].

ВИЧ-инфекция

Инфицирование

Основная статья: Инфицирование вирусом иммунодефицита человека

Вирус может передаваться через прямой контакт повреждённой слизистой оболочки или поврежденной кожи здорового человека с биологическими жидкостями заражённого человека: кровью, предсеменной жидкостью (выделяющейся на протяжении всего полового акта), спермой, секретом влагалища и грудным молоком. Передача вируса может происходить при незащищённом анальном, вагинальном или оральном сексе[38][39].

Интактная, неповрежденная кожа — является эффективным барьером для инфекции, так как в коже отсутствуют клетки, которые могут быть заражены ВИЧ. Для успешной инфекции требуется прямой контакт с кровеносной системой или с мембранами клеток слизистых оболочек. Слизистые оболочки половых органов и прямой кишки часто получают незначительные повреждения при половом акте, через которые вирус может проникать в кровь. Такие повреждения чаще возникают при наличии заболеваний, передающихся половых путем, например, в случае герпеса. С другой стороны, заражение возможно и в случае неповрежденной слизистой оболочки, так как последние содержат значительное количество дендритных клеток (в том числе, клеток Лангерганса), которые могут играть роль «переносчиков» вирусных частиц в лимфатические узлы. Поэтому особенно опасной формой полового акта для принимающего партнера является незащищенный анальный секс, так как при этой форме возникает наибольшее число мелких и крупных повреждений[40][41].

Передача вируса происходит с бо́льшей вероятностью при использовании заражённых игл и шприцев (особенно потребителями инъекционных наркотиков), а также при переливании крови (в случае нарушения медицинским персоналом установленных процедур проверки донорской крови)[42]. Также передача вируса может произойти между матерью и ребёнком во время беременности, родов (заражение через кровь матери)[43][44] и при грудном вскармливании (причем как от заражённой матери к здоровому ребёнку через грудное молоко, так и от заражённого ребёнка к здоровой матери через покусывание груди во время кормления)[45].

Вирус не передаётся воздушно-капельным путём, бытовым путём, при соприкосновении с неповрежденной кожей, через укусы насекомых[46], слёзы[47] и слюну (из-за того, что концентрация вирионов ВИЧ в этих жидкостях ниже инфицирующей дозы, а также из-за того, что слюна — агрессивная среда, разрушающая своими ферментами вирионы ВИЧ)[47].

Болезнь

Основная статья: ВИЧ-инфекция
Динамика количества CD4+-лимфоцитов и копий РНК вируса за период от момента инфицирования до терминальной стадии[48]                      количество CD4+лимфоцитов в 1 мкл крови                      количество копий РНК вируса в 1 мл плазмы крови

В течении болезни выделяют три стадии: острую инфекцию, латентный период и терминальную стадию (СПИД) (см. иллюстрацию). В ходе развития ВИЧ-инфекции у одного и того же человека в результате мутаций возникают новые штаммы вируса, которые различаются по скорости воспроизведения и способности инфицировать[8][9]. Размножившись, вирусные частицы высвобождаются из поражённых клеток и внедряются в новые — цикл развития повторяется. Инфицированные вирусом Т-хелперы постепенно гибнут из-за разрушения вирусом, апоптоза или уничтожения Т-киллерами. В процессе развития ВИЧ-инфекции количество Т-хелперов (CD4+-клеток) снижается настолько, что организм уже не может противостоять возбудителям оппортунистических инфекций, которые неопасны или мало опасны для здоровых людей с нормально функционирующей иммунной системой. На терминальной стадии (СПИД), ослабленный организм поражают бактериальные, грибковые, вирусные и протозойные инфекции, а также опухоли[11][12][13]. В отсутствие антиретровирусной терапии смерть пациента наступает не в результате размножения вируса в CD4+-клетках, а по причине развития оппортунистических заболеваний (вторичных по отношению к ВИЧ-инфекции).

Эпидемиология

Основная статья: Эпидемиология ВИЧ-инфекции

По данным на 2011 год, в мире за всё время ВИЧ-инфекцией заболели 60 миллионов человек, из них: 25 миллионов умерли, а 35 миллионов живут с ВИЧ-инфекцией[49]. Более двух третей из них проживают в Африке к югу от пустыни Сахара[50]. Эпидемия началась здесь в конце 1970-х — начале 1980-х. Затем эпидемия перекинулась в США, Западную Европу и страны Южной Африки. Сегодня, за исключением стран Африки, быстрее всего вирус распространяется в Центральной Азии и Восточной Европе (в том числе в России). Эпидемическая ситуация в этих регионах сдерживалась до конца 1990-х, затем с 1999 по 2002 годы количество инфицированных почти утроилось — в основном за счёт инъекционных наркоманов. Значительно ниже среднего ВИЧ-инфекция распространена в Восточной Азии, Северной Африке и на Ближнем Востоке. В масштабе планеты эпидемическая ситуация стабилизировалась, количество новых случаев ВИЧ-инфекции снизилось с 3,5 миллионов в 1997 году до 2,7 миллионов в 2007 году[50]. По данным на конец 2013 года, в России 645 тысяч человек живут с ВИЧ-инфекцией, за период с 1986 по 2013 год умерло от разных причин 153 тысячи ВИЧ-инфицированных граждан России[51] (подробнее см. Статистика заболеваемости и смертности по России).

Диагностика

Основная статья: Тест на ВИЧ

Анализ крови позволяет обнаружить антитела к белкам вируса (ИФА), реакцию антител на белки вируса (вестерн-блот), РНК вируса (ОТ-ПЦР)[52]. Определение вирусной нагрузки (подсчёт количества копий РНК вируса в миллилитре плазмы крови) позволяет судить о стадии заболевания и эффективности лечения[53][54].

Обязательная проверка донорской крови в развитых странах в значительной степени сократила возможность передачи вируса при её использовании. Тестирование на ВИЧ беременных женщин позволяет своевременно начать приём лекарств и родить здорового ребёнка.

Существует мнение, что принудительное тестирование населения бесперспективно с точки зрения сдерживания эпидемии[55] и нарушает права человека[56]. В России проведение теста без согласия человека является незаконным[57], однако существуют ситуации, в которых предоставление результатов тестирования на ВИЧ является обязательным, но не насильственным (донорство, трудоустройство медицинских работников, для иностранных граждан, получающих разрешение на пребывание в РФ, в местах лишения свободы при наличии клинических показаний)[58].

Лечение

Основная статья: Высокоактивная антиретровирусная терапия

Из 35 миллионов человек, живущих с ВИЧ-инфекцией, часть остаётся в живых благодаря антиретровирусной терапии. В случае отсутствия антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции, смерть наступает в среднем через 9—11 лет после заражения[8][59]. При проведении антиретровирусной терапии продолжительность жизни пациента составляет 70—80 лет[14][15][16]. Антиретровирусные препараты мешают ВИЧ размножаться в клетках иммунной системы человека, блокируя внедрение вирионов в клетки и нарушая на разных этапах процесс сборки новых вирионов. Своевременно начатое лечение антиретровирусными препаратами в сотни раз снижает риск развития СПИДа и последующей смерти[60][61][62]. Антиретровирусные препараты у части пациентов вызывают побочные эффекты, в некоторых случаях даже требующие сменить схему лечения (набор принимаемых лекарств).

Терапию назначают при снижении иммунитета и/или высокой вирусной нагрузке. В случае, если число CD4+-лимфоцитов велико и вирусная нагрузка низкая, терапию не назначают. После назначения терапии лекарства нужно принимать ежедневно в одно и то же время и пожизненно, что создает неудобства для пациентов. Также следует учитывать высокую стоимость месячного курса лекарств. В 2014 году необходимые лекарства получали менее половины из 9,5 млн человек, нуждающихся в противовирусной терапии[63].

Также все беременные женщины с острой фазой ВИЧ-инфекции, должны начинать незамедлительную ВААРТ для предотвращения передачи ВИЧ плоду[64].

Согласно рекомендациям ВОЗ, ВААРТ следует незамедлительно начинать всем ВИЧ-инфицированным детям до полутора лет[65]. Начало терапии у детей, получивших ВИЧ от матери, в течение 3 месяцев после родов, снижает смертность на 75 %[66]. В отсутствие лечения, треть ВИЧ-инфицированных детей умирает в течение первого года жизни и 50 % в течение второго года. В случае, когда диагностика ВИЧ невозможна, лечение следует начинать в возрасте 9 месяцев, либо ранее, в случае появления симптомов[67].

Классификация

Основная статья: Лентивирусы

Вирус иммунодефицита человека относят к семейству ретровирусов (Retroviridae), роду лентивирусов (Lentivirus). Название Lentivirus происходит от латинского слова lente — медленный. Такое название отражает одну из особенностей вирусов этой группы, а именно — медленную и неодинаковую скорость развития инфекционного процесса в макроорганизме. Для лентивирусов также характерен длительный инкубационный период[68].

Для вируса иммунодефицита человека характерна высокая частота генетических изменений, возникающих в процессе самовоспроизведения. Частота возникновения ошибок у ВИЧ составляет 10−3 — 10−4 ошибок на геном на цикл репликации, что на несколько порядков больше аналогичной величины у эукариот. Размер генома ВИЧ составляет примерно 104 нуклеотидов. Из этого следует, что практически каждый дочерний геном хотя бы на один нуклеотид отличается от своего предшественника. В современной классификации различают два основных вида ВИЧ — ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Эти вирусы предположительно возникли в результате независимой передачи людям SIV (вируса иммунодефицита обезьян) шимпанзе и мангабеев соответственно[69].

И ВИЧ-1, и ВИЧ-2 способны вызывать серьёзный иммунодефицит, однако клиническое течение болезни несколько различается. Известно, что ВИЧ-2 менее патогенен и передается с меньшей вероятностью, чем ВИЧ-1. Вероятно, это связано с тем, что ВИЧ-2-инфекция характеризуется более низким числом вирусных частиц на миллилитр крови. Отмечено, что инфекция ВИЧ-2 обеспечивает носителю небольшую защиту от заражения ВИЧ-1. Однако описаны случаи двойной инфекции, причём заражение может происходить в любом порядке. Инфекция ВИЧ-2 реже заканчивается развитием СПИДа. Есть сведения о несколько большей частоте развития саркомы Капоши, кандидоза ротовой полости и хронической лихорадки при ВИЧ-1/СПИДе. При ВИЧ-2/СПИДе чаще развивается энцефалит, хроническая или бактериальная диарея, серьёзные цитомегаловирусные инфекции и холангит[69]. К роду Lentivirus также относят виды, вызывающие схожие заболевания у обезьян, кошек, лошадей, овец и т. д.[8][70][71].

ВИЧ-1

ВИЧ-1 описан в 1983 году и является наиболее распространённым и патогенным видом ВИЧ[72]. Глобальная эпидемия ВИЧ-инфекции главным образом обусловлена распространением ВИЧ-1. В подавляющем большинстве случаев, если не оговорено иначе, под ВИЧ подразумевают ВИЧ-1[73].

Вид ВИЧ-1 классифицируют на главную группу М и несколько побочных групп. Считается, что группы M, N, O, P образовались в результате независимых случаев передачи SIV от обезьяны к человеку, и последующей мутации вируса до ВИЧ[74].

  • Группа O (англ. Outlier — непохожий) обнаружена в Центральной Африке и Западной Африке. Наиболее распространена в Камеруне, где в 1997 году более 2 % пациентов были заражены вирусом группы О[80] (около 100 000 человек, по данным на 2013 год)[81]. Вирусы этой группы не определялись ранними версиями тест-систем на ВИЧ-1, современные тесты определяют вирусы и группы О, и группы N[82].
  • Группа N (англ. Non-M, non-O — ни M, ни O) обозначает штаммы не М и не О, описана в 1998 году и обнаружена только в Камеруне. С 2006 года выявлены лишь 10 заражений вирусами группы N[83].
  • Группа P — в 2009 году была определена нуклеотидная последовательность РНК ВИЧ, значительно сходная с вирусом иммунодефицита обезьян, описанным у горилл (SIVgor), но не с SIV, характерным для шимпанзе (SIVcpz). Вирус был выделен из образцов, полученных от женщины камерунского происхождения, проживающей во Франции[84][85][86].

ВИЧ-2

ВИЧ-2 идентифицирован в 1986 году[87], генетически очень близок к T-лимфотропному вирусу SIVsmm мангабеев, и в меньшей степени к вирусу ВИЧ-1. Геномы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 имеют гомологию консервативных генов gag и pol около 60 %, и до 45 % генов белков оболочки[88]. По состоянию на 2010 год, описано 8 групп ВИЧ-2, лишь группы A и B являются эпидемическими. Вирусы группы А распространены в Западной Африке, Анголе, Мозамбик, Бразилии, Индии и малораспространены в США и Европе[89][90]. Вирусы группы В распространены в Западной Африке[91][92].

Строение вириона

Строение вируса иммунодефицита человека

Вирионы ВИЧ имеют вид сферических частиц, диаметр которых составляет около 100—120 нанометров[93]. Это приблизительно в 60 раз меньше диаметра эритроцита[94]. В состав зрелых вирионов входит несколько тысяч белковых молекул различных типов.

Капсид зрелого вириона, состоящий из примерно 2000 молекул белка р24, имеет форму усечённого конуса[95].

Внутри капсида находится белково-нуклеиновый комплекс: две нити вирусной РНК, прочно связанные с белком нуклеокапсида p7, ферменты (обратная транскриптаза, протеаза, интеграза)[95]. С капсидом также ассоциированы белки Nef и Vif (7—20 молекул Vif на вирион). Внутри вириона (и, вероятнее всего, за пределами капсида) обнаружен белок Vpr[38]:8-11. Кроме того, с капсидом ВИЧ-1 (но не ВИЧ-2) связаны около 200 копий клеточного фермента пептидилпролилизомеразы A[en] (циклофилин А), необходимого для сборки вириона[96].

Капсид окружён оболочкой, образованной примерно 2000 молекул матриксного белка p17[95]. Матриксная оболочка в свою очередь окружена двуслойной липидной мембраной, являющейся наружной оболочкой вируса. Она образована молекулами фосфолипидов, захваченными вирусом во время его отпочковывания от клетки, в которой он сформировался[97]. В липидную мембрану встроены 72 гликопротеиновых комплекса Env, каждый из которых образован тремя молекулами трансмембранного гликопротеина gp41 (TM), служащего «якорем» комплекса, и тремя молекулами поверхностного гликопротеина gp120 (SU)[96]. С помощью белка gp120 вирус присоединяется к рецептору CD4 и корецептору, находящимся на поверхности Т-лимфоцитов человека. Стехиометрическое соотношение p24:gp120 в вирионе составляет 60—100:1[38]:11. При формировании наружной оболочки вируса также происходит захват некоторого количества мембранных белков клетки, в том числе человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) классов I и II и молекул адгезии[95][98].

Белки вириона интенсивно изучаются, поскольку являются мишенями разрабатываемых лекарств и вакцины против ВИЧ.

Функции важных структурных белков ВИЧ-1[95][98]

Сокращение Описание Функции
gp41 (TM, transmembrane) Трансмембранный гликопротеин массой 41 кДа Располагается во внешнем слое липидной мембраны, играет роль «якоря», удерживающего молекулы белка gp120
gp120 (SU, surface) Гликопротеин массой 120 кДа Наружный белок вириона. Нековалентно связан с трансмембранным белком gp41. С одной молекулой gp41 связаны 3—5 молекул gp120. Способен связывать рецептор CD4. Играет важную роль в процессе проникновения вируса в клетку.
p24 (CA, capsid) Белок массой 24 кДа Образует капсид вируса
p17 (MA, matrix) Матриксный белок массой 17 кДа Около двух тысяч молекул этого белка образуют слой толщиной 5—7 нм, располагающийся между внешней оболочкой и капсидом вируса.
p7 (NC, nucleocapsid) Нуклеокапсидный белок массой 7 кДа Входит в состав капсида вируса. Образует комплекс с вирусной РНК.

Геном и кодируемые белки

Геном ВИЧ-1[95]

Генетический материал ВИЧ представлен двумя копиями положительно-смысловой (+)РНК[96]. Геном ВИЧ-1 имеет длину 9000 нуклеотидов. Концы генома представлены длинными концевыми повторами (англ. long terminal repeat, LTR), которые управляют продукцией новых вирусов и могут активироваться и белками вируса, и белками инфицированной клетки.

9 генов ВИЧ-1 кодируют, по крайней мере, 15 белков[99]. Ген pol кодирует ферменты: обратную транскриптазу (RT), интегразу (IN) и протеазу (PR). Ген gag кодирует полипротеин Gag/p55, расщепляемый вирусной протеазой до структурных белков p6, p7, p17, p24. Ген env кодирует белок gp160, расщепляемый клеточной эндопротеазой фурином на структурные белки gp41 и gp120[38]:8-12. Другие шесть генов — tat, rev, nef, vif, vpr, vpu (vpx у ВИЧ-2) — кодируют белки, отвечающие за способность ВИЧ-1 инфицировать клетки и производить новые копии вируса. Репликация ВИЧ-1 in vitro возможна без генов nef, vif, vpr, vpu, однако их продукты необходимы для полноценной инфекции in vivo[100][101][102].

Gag

Полипротеин-предшественник Gag/p55 синтезируется с полноразмерной геномной РНК (которая в данном случае служит в качестве мРНК) в процессе стандартной кэп-зависимой трансляции, но возможна и IRES-зависимая трансляция. Предшественники функциональных белков располагаются в составе полипротеина Gag/p55 в следующем порядке: p17…p24…p2…p7…p1…p6[38]:8 (р1 и р2 — соединительные пептиды; другие продукты расщепления Gag/p55 описаны выше). Нерасщеплённый протеазой Gag/p55 содержит три основных домена: домен мембранной локализации (М, membrane targeting), домен взаимодействия (I, interaction) и «поздний» домен (L, late). Домен М, расположенный внутри области p17/МА, миристилируется (присоединяются остатки миристиновой кислоты) и направляет Gag/p55 к плазматической мембране. Домен I, находящийся внутри области p7NC (NC, nucleocapsid), отвечает за межмолекулярные взаимодействия отдельных мономеров Gag/p55. Домен L, также локализованный в области p7NC, опосредует отпочковывание вирионов от плазматической мембраны; в этом процессе участвует также р6 область полипротеина Gag/p55[38]:8[103].

Vpu

Двумя важными функциями белка Vpu являются: 1) разрушение клеточного рецептора CD4 в эндоплазматическом ретикулуме путём привлечения убиквитинлигазных комплексов и 2) стимуляция выделения дочерних вирионов из клетки, путём инактивации интерферон-индуцируемого трансмембранного белка CD317/BST-2, получившего также название «tetherin» за его способность подавлять выделение вновь образовавшихся дочерних вирионов посредством их удержания на поверхности клетки[100][101][104][105][106][107].

Vpr

Белок Vpr необходим для репликации вируса в неделящихся клетках, в том числе макрофагах. Этот белок, наряду с другими клеточными и вирусными белками, активирует транскрипцию с использованием длинных концевых повторов генома ВИЧ в качестве промоторов. Белок Vpr играет важную роль в переносе вирусной ДНК в ядро и вызывает задержку деления клетки в периоде G2[108].

Vif

Белок Vif играет важную роль в поддержке репликации вируса. Vif индуцирует убиквитинилирование и деградацию клеточного антивирусного белка APOBEC3G, который вызывает деаминирование ДНК, приводящее к мутационным заменам G на A в вирусной ДНК, синтезируемой в ходе обратной транскрипции. Штаммы, лишённые Vif, не реплицируются в CD4+-лимфоцитах, некоторых линиях T-лимфоцитов и макрофагах. Эти штаммы способны проникать в клетки-мишени и начинать обратную транскрипцию, однако синтез вирусной ДНК остаётся незавершённым[108].

Nef

Белок Nef выполняет несколько функций. Он подавляет экспрессию молекул CD4 и HLA классов I и II на поверхности инфицированных клеток, и тем самым позволяет вирусу ускользать от атаки цитотоксических T-лимфоцитов и от распознавания CD4+-лимфоцитами. Белок Nef может также угнетать активацию T-лимфоцитов, связывая различные белки-компоненты систем внутриклеточной передачи сигнала[108].

У инфицированных вирусом иммунодефицита макак-резусов активная репликация вируса и прогрессирование болезни возможны только при интактном гене nef. Делеции гена nef были обнаружены в штаммах ВИЧ, выделенных у группы австралийцев с длительным непрогрессирующим течением инфекции[109]. Однако у части из них со временем появились признаки прогрессирования инфекции, в том числе снижение числа CD4+-лимфоцитов. Таким образом, хотя делеции гена nef и могут замедлять репликацию вируса, это не гарантирует полной невозможности прогрессирования заболевания[110].

Tat и Rev

Регуляторные белки Tat (транс-активатор) и Rev накапливаются в ядре клетки и связывают определённые участки вирусной РНК. Белок Tat имеет молекулярную массу около 14-15 кДа, связывает вторичную структуру геномной РНК вблизи 5'-нетранслируемой области.[108][111], активирует обратную транскрипцию геномной РНК ВИЧ, синтез вирусных мРНК, необходим для репликации вируса почти во всех культурах клеток, регулирует выход вирионов из зараженных клеток[108][111], нуждается в клеточном кофакторе — циклине T1. Белок Rev регулирует экспрессию белков вириона, связывает мРНК гена env в области RRE (англ. Rev response element) интрона, разделающего экзоны генов Tat и Rev[108][111]

Белки Tat и Rev стимулируют транскрипцию провирусной ДНК и транспорт РНК из ядра в цитоплазму, а также необходимы для трансляции. Белок Rev обеспечивает также транспорт компонентов вируса из ядра и переключение синтеза регуляторных белков вируса на синтез структурных[108].

Жизненный цикл

До проникновения в клетку — мишень

После попадания вирионов ВИЧ на поверхность и внутрь организма, вирусные частицы оказываются в различных по своей агрессивности биологических жидкостях. Слюна и желудочный сок содержат ферменты, которые в бо́льшей степени разрушают вирионы ВИЧ, чем другие биологические жидкости (это не относится к младенцам первых месяцев жизни, у которых ещё не вырабатываются соответствующие ферменты пищеварения, из-за чего младенцы могут быть заражены через грудное молоко). Вирионы ВИЧ проникают в кровеносную и лимфатическую систему организма и перемещаются по организму в потоке крови и лимфы. Оказавшись рядом с CD4-клеткой, вирионы ВИЧ связывают рецептор CD4 на её плазматической мембране[112].

Проникновение в клетку и обратная транскрипция

Механизм слияния вириона ВИЧ
и плазматической мембраны
Т-лимфоцита человека
1. Взаимодействие вирусного белка gp120 с клеточным рецептором CD4 (указано красной стрелкой)
2. Конформационные изменения вирусного белка gp120 обеспечивают связывание с клеточным рецептором CCR5 (указано красной стрелкой)
3. Концевые участки вирусного белка gp41 проникают в плазматическую мембрану клетки (указано красной стрелкой)
4. Вирусный белок gp41 подвергается значительным конформационным изменениям (указано красной стрелкой), что приводит к сближению и слиянию мембран вириона и клетки

Вирусный гликопротеин gp120 прочно связывает рецептор CD4. В результате такого взаимодействия gp120 претерпевает конформационные изменения, которые позволяют ему также связать молекулу корецептора CXCR4 или CCR5 (экспрессируемых на поверхности Т-лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток и микроглии)[113][114]. В зависимости от способности связывать эти корецепторы, ВИЧ классифицируют на R5-тропные (связывают только корецептор CCR5), X4-тропные (связывают только корецептор CXCR4) и R5X4-тропные (могут взаимодействовать с обоими корецепторами) варианты[113]. При заражении, в основном, передаются R5-тропные и R5X4-тропные варианты[115]. Препараты, блокирующие корецепторы, могут быть эффективны против ВИЧ[116].

После описанных событий вирусный белок gp41 проникает в мембрану клетки и подвергается значительным конформационным изменениям, вследствие которых мембрана клетки и мембрана вириона ВИЧ сближаются друг с другом и затем сливаются. Вирусный белок gp41 очень важен для слияния мембран, поэтому его рассматривают в качестве мишени для разработки противовирусных препаратов.

После слияния мембран содержимое вириона проникает внутрь клетки. Внутри клетки вирусная РНК высвобождается из капсида. Затем под действием обратной транскриптазы происходит обратная транскрипция — процесс синтеза ДНК на основании информации в одноцепочечной геномной РНК вируса[117]. Большая часть лекарственных препаратов, одобренных для применения при ВИЧ-инфекции, направлена на нарушение работы обратной траскриптазы[8].

Транспорт вирусной ДНК в ядро и интеграция в геном

После завершения обратной транскрипции в CD4+-лимфоците вирусный геном представлен невстроенной ДНК. Для встраивания вирусной ДНК в геном клетки-хозяина и для образования новых вирусов необходима активация T-лимфоцитов. Активация CD4+-лимфоцитов происходит при их контакте с антигенпредставляющими клетками в лимфоидной ткани. Наличие вирусов на поверхности фолликулярных дендритных клеток и присутствие провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα) способствуют размножению ВИЧ в инфицированных клетках. Именно поэтому лимфоидная ткань служит самой благоприятной средой для репликации ВИЧ[118].

Синтезированная вирусная ДНК транспортируется внутрь ядра клетки в составе пре-интеграционного комплекса, в который также входят белки ВИЧ p17/MA, Nef и интеграза[119]. Далее вирусная ДНК встраивается в хромосому активированного T-лимфоцита под действием интегразы. Несколько препаратов, ингибирующих интегразу, широко используются в современной комплексной антиретровирусной терапии. Вирусная ДНК, встроившаяся в хромосому клетки, называется провирусом[8].

Транскрипция, сплайсинг, транспорт РНК из ядра в цитоплазму и трансляция

В ядре клеточная РНК-полимераза синтезирует предшественник вирусных информационных РНК (мРНК), длина которого равна длине геномной РНК ВИЧ-1. Этот предшественник мРНК подвергается 5'-концевому кэпированию и 3'-концевому полиаденилированию. Кроме того, предшественник мРНК подвергается сплайсингу, в результате которого образуются более 40 разных мРНК, которые можно разделить на 3 класса[120]:
1) несплайсированная РНК длиной около 9.3 kb — далее используется в качестве мРНК для синтеза белков Gag и Gag-Pol, а также в качестве геномной РНК;
2) неполностью сплайсированные РНК размером около 4 kb — используются как мРНК для синтеза белков Vif, Vpr, Tat, Vpu и Env;
3) полностью сплайсированные РНК размером около 2 kb — используются как мРНК для синтеза белков Vpr, Tat, Rev и Nef.

На ранней стадии экспрессии генов, в отсутствие белка Rev, несплайсированная и неполностью сплайсированные РНК ВИЧ-1 нестабильны и быстро разрушаются в ядре. В то же время, полностью сплайсированные мРНК ВИЧ-1 являются стабильными и транспортируются из ядра в цитоплазму[120]. В цитоплазме с помощью рибосом происходит процесс трансляции — биосинтез белка из аминокислот по заданной матрице на основе генетической информации, содержащейся в мРНК. Синтезированный в цитоплазме белок Rev транспортируется в ядро, где связывается с областью RRE несплайсированной и неполностью сплайсированных РНК, что стабилизирует эти РНК. Кроме того, Rev взаимодействует с клеточным белком CRM1 (экспортин 1), и это взаимодействие стимулирует транспорт несплайсированной и неполностью сплайсированных РНК из ядра в цитоплазму, где происходит синтез закодированных в них белков[120].

Сборка и отпочковывание вирионов

Геномная РНК вируса, а также вирусные белки транспортируются к местам сборки вирионов — к мембране. Вирионы первоначально формируются из полипротеинов-предшественников структурных белков и ферментов и на этой стадии не являются инфекционными. В ходе созревания вирусной частицы вирусная протеаза расщепляет белки-предшественники до функциональных компонентов[8]. Несколько одобренных противовирусных препаратов ингибируют работу протеазы и препятствуют формированию зрелых вирионов[8].

Новые вирусные частицы отпочковываются от поверхности клетки, захватывая часть её мембраны, и выходят в кровяное русло, а клетка хозяина, несущая рецептор CD4, погибает[121][122]. Недавние исследования показали, что процесс отпочковывания вирионов может быть более сложным, чем считалось ранее. Так было обнаружено, что благодаря взаимодействию белка Gag с компонентами клетки вирионы накапливаются в особых внутриклеточных мультивезикулярных тельцах, которые обычно служат для экспорта белков. Таким образом вирусные частицы высвобождаются из клетки, эксплуатируя её собственную систему транспорта макромолекул[8].

Распространение по организму

Только что выделившийся из зараженного лимфоцита вирион ВИЧ в плазме крови живёт в среднем около 8 часов[112]. Продолжительность полужизни (время, за которое погибает 50 % вирионов ВИЧ) в плазме крови составляет примерно 6 часов[112]. В остальных средах продолжительность полужизни вирионов ВИЧ на порядки меньше (в сотни — сотни тысяч раз меньше).

В период острой фазы ВИЧ-инфекции отсутствие специфического иммунного ответа позволяет вирусу активно реплицироваться и достигать высоких концентраций в крови. Вирус заселяет органы лимфатической системы, CD4+-лимфоциты, макрофаги, а также другие клетки: альвеолярные макрофаги лёгких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга и эпителиальные клетки кишки[123][124]. В лимфоидной ткани ВИЧ размножается на протяжении всего заболевания, поражая макрофаги, активированные и покоящиеся CD4+-лимфоциты и фолликулярные дендритные клетки[125][126]. Количество клеток, содержащих провирусную ДНК, в лимфоидной ткани в 5—10 раз выше, чем среди клеток крови, а репликация ВИЧ в лимфоидной ткани на 1—2 порядка выше, чем в крови. Основным клеточным резервуаром ВИЧ являются CD4+-Т-лимфоциты иммунологической памяти[127].

Для активации CD8+-лимфоцитов и образования антиген-специфических цитотоксических T-лимфоцитов необходима презентация пептидного антигена в комплексе с человеческим лейкоцитарным антигеном класса I. Дендритные клетки, необходимыe для начала первичных антиген-специфичных реакций, захватывают антигены, перерабатывают и переносят их на свою поверхность, где эти антигены в комплексе с дополнительными стимулирующими молекулами активируют T-лимфоциты. Заражённые клетки часто не выделяют дополнительных стимулирующих молекул и поэтому не способны вызвать активацию достаточного числа B- и T-лимфоцитов, функция которых зависит от дендритных клеток[118].

На 2014 год ВИЧ-инфекция остаётся неизлечимым заболеванием, так как геном вируса интегрируется в хромосомы клеток и может реактивироваться даже после курса антиретровирусной терапии. В настоящее время идёт поиск безопасных способов редактирования генома человека и исключения из него провирусной ДНК[128][129]. В 2014 году был предложен метод удаления генома ВИЧ-1 из заражённых клеток при помощи системы CRISPR/Cas9. С помощью этого метода исследователям удалось вырезать фрагмент провирусной ДНК, заключённый между 5'- и 3'-концевыми LTR-областями из хромосом заражённых клеток в культуре. Кроме того, этот метод оказался также эффективным для профилактики заражения неинфицированных клеток. Описанный подход может привести к разработке способа полного избавления от ВИЧ-инфекции[130][131].

Происхождение

Филогенетическое дерево вирусов:
HIV — вирус иммунодефицита человека
SIV — вирус иммунодефицита обезьян

Методом молекулярной филогении показано, что вирус иммунодефицита человека образовался в конце XIX или в начале XX века[132][133][134][135][136], скорее всего в 1920-х гг[137].

Оба типа вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2 возникли в Западной и Центральной Африке южнее Сахары и передались от обезьян к людям в результате зоонозиса. ВИЧ-1 возник на юге Камеруна в результате эволюции эндемичного вируса иммунодефицита обезьян SIV-cpz, который заражает черномордых шимпанзе (Pan troglodytes troglodytes)[138][139]. ВИЧ-1, как полагают, перешёл видовой барьер по крайней мере трижды и породил три группы вирусов: M, N и О[140].

ВИЧ-2 возник на территории Западной Африки (от южного Сенегала до запада Берега Слоновой Кости) в результате эволюции вируса иммунодефицита обезьян SIV-smm, который заражает тёмно-коричневых мангабеев (Cercocebus atys) и узконосых обезьян[141].

Существует доказательство того, что охотники на диких животных (обезьян) или поставщики мяса в Западной и Центральной Африке подвергаются заражению вирусом иммунодефицита обезьян, причём вероятность заражения коррелирует с частотой взаимодействия с обезьянами и их мясом[142]. Однако вирус иммунодефицита обезьян — слабый вирус, и, как правило, подавляется иммунной системой человека в течение недели после заражения. Считается, что необходимо несколько передач вируса от человека к человеку в быстрой последовательности, чтобы вирусу хватило времени мутировать в ВИЧ[143]. Хотя передача вируса иммунодефицита обезьян от человека к человеку происходит редко, определённые социальные факторы могут существенно влиять на частоту заражений. Предполагают, что условия для распространения вируса были неблагоприятны в Африке до XX века. Сопоставление периодов ускоренной эволюции ВИЧ с социо-экономическими изменениями позволяет делать предположения о природе факторов, ускоривших распространение ВИО и ВИЧ.

Генетические исследования показывают, что последний общий предок ВИЧ-1 группы М существовал около 1910 года[144]. Сторонники этой даты связывают распространение ВИЧ с развитием колониализма в Африке и ростом больших городов. Эти факторы привели к таким социальным изменениям в обществе, как увеличение частоты беспорядочных половых связей, распространение проституции и заболеваний, передающихся половым путём (ЗППП)[145]. ЗППП, такие как сифилис, могут сопровождаться генитальными язвами. Исследования показывают, что вероятность передачи ВИЧ во время вагинального полового акта, достаточно низкая при обычных условиях, может быть увеличена в десятки, если не в сотни раз, если один из партнёров страдает от генитальных язв. О степени распространённости ЗППП в колониальных городах в начале 1900-х можно судить по следующим цифрам: в 1928 году по меньшей мере 45 % жительниц восточного Леопольдвиля (ныне — Киншаса, ранний центр распространия ВИЧ группы М) были проститутками, а в 1933 году около 15 % всех жителей этого же города были заражены одной из форм сифилиса. Ретроспективный анализ показал, что начало эпидемии ВИЧ-инфекции в Киншасе совпало с пиком эпидемии генитальных язв в середине 1930-х годов[145].

Альтернативная точка зрения гласит, что основным фактором, способствовавшим адаптации ВИЧ к людям и его распространению, была небезопасная медицинская практика в Африке в годы после Второй мировой войны, такая как использование нестерильных многоразовых шприцов при массовых вакцинациях, инъекциях антибиотиков и противомалярийных средств[92][146][147].

В результате ретроанализа образцов крови взятых после Второй мировой войны зафиксирован самый ранний документальный случай наличия ВИЧ в организме человека, кровь у которого взяли в 1959 году[148]. Вирус, возможно, присутствовал в Соединённых Штатах уже в 1966 году[149], но подавляющее большинство случаев заражения ВИЧ, идентифицированных за пределами тропической Африки, можно проследить до одного неустановленного человека, который заразился ВИЧ на Гаити, а затем перенес инфекцию в США около 1969 года[150].

Естественная устойчивость к ВИЧ

Смотри также: Мутация CCR5-Δ32

Описаны случаи устойчивости людей к ВИЧ. Проникновение вируса в клетку иммунной системы связано с его взаимодействием с поверхностным рецептором, белком CCR5. Делеция (утеря участка гена) CCR5-дельта32 приводит к невосприимчивости её носителя к ВИЧ. Предполагается, что эта мутация возникла примерно две с половиной тысячи лет назад и со временем распространилась в Европе. Сейчас к ВИЧ фактически устойчив в среднем 1 % жителей Европы, 10—15 % европейцев имеют частичную сопротивляемость к ВИЧ[151]. Учёные Ливерпульского университета объясняют распространение мутации гена CCR5 тем, что она усиливает сопротивляемость к бубонной чуме. Эпидемия «чёрной смерти» 1347 года (а в Скандинавии ещё и 1711 года) способствовала увеличению частоты этого генотипа в Европе.

Смотри также: Нонпрогрессор

Мутация в гене CCR2 также уменьшает шанс проникновения ВИЧ в клетку и приводит к задержке развития СПИДа. Существует небольшой процент ВИЧ-положительных людей (около 10 %), у которых СПИД не развивается в течение долгого времени. Их называют нонпрогрессорами[152][153].

Важный клеточный компонент защиты против ВИЧ - антивирусный белок APOBEC3G, который вызывает деаминирование ДНК, приводящее к мутационным заменам G на A в вирусной ДНК, синтезируемой в ходе обратной транскрипции. APOBEC3G инактивируется белком Vif ВИЧ-1, который вызывает его убиквитинилирование и деградацию.[154]

Обнаружено, что одним из главных элементов антивирусной защиты человека и других приматов является белок TRIM5a, способный распознавать капсид вирусных частиц и препятствовать размножению вируса в клетке. TRIM5a человека и шимпанзе несколько отличаются друг от друга и эффективны против разных вирусов: этот белок защищает шимпанзе от ВИЧ и родственных ему вирусов, а человека — от вируса PtERV1[155]. Обезьяны Нового Света, за исключением мирикины, которая имеет химерный ген TRIM5-CypA, устойчивостью к ВИЧ не обладают[156].

Другой важный элемент антивирусной защиты — интерферон-индуцируемый трансмембранный белок CD317/BST-2 (англ. bone marrow stromal antigen 2)[104][105][157]. CD317 — трансмембранный белок 2го типа с необычной топологией: он имеет трансмембранный домен рядом с N-концом и гликозилфосфатидилинозитол (GPI) на С-конце, между которыми расположен внеклеточный домен[158]. Показано, что CD317 непосредственно взаимодействует со зрелыми дочерними вирионами, «привязывая» их к поверхности клетки[159]. Для объяснения механизма такого «привязывания» предложено несколько альтернативных моделей, которые, тем не менее, сходятся в следующем. Молекулы CD317 формируют параллельный гомодимер; один или два гомодимера связываются одновременно с одним вирионом и клеточной мембраной. При этом с мембраной вириона взаимодействуют либо оба мембранных «якоря» (трансмембранный домен и GPI) одной из молекул CD317, либо один из них[159]. Спектр активности CD317 включает, по крайней мере, четыре семейства вирусов: ретровирусы, филовирусы, аренавирусы и герпесвирусы[157]. Активность данного клеточного фактора ингибируется белками Vpu ВИЧ-1, Env ВИЧ-2 и SIV, Nef SIV, гликопротеином оболочки вируса Эбола и белком К5 герпесвируса саркомы Капоши[100][101][106][107][157][160][161]. Обнаружен кофактор белка CD317 — клеточный белок ВСА2 (Breast cancer-associated gene 2; Rabring7, ZNF364, RNF115) — Е3-убиквитинлигаза класса RING. BCA2 усиливает интернализацию вирионов ВИЧ-1, «привязанных» белком CD317 к поверхности клетки, в CD63+ внутриклеточные везикулы с их последующим разрушением в лизосомах[162].

Примечания

  1. Human genes may predict AIDS progression rate. Los Alamos National Laboratory News Bulletin (July 14, 2003). Архивировано из первоисточника 23 марта 2004.
  2. Таксономия вирусов на сайте Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV).
  3. Медпортал. ВИЧ-инфекция и СПИД
  4. 1993Sci...260.1273W.
  5. PMID 18947296.
  6. The role of Langerhans cells in the sexual transmission of HIV. (англ.) // Journal of dermatological science. — 2005. — Vol. 40. — № 3. — P. 147–155. — PMID 16226431. исправить
  7. Cells of the central nervous system as targets and reservoirs of the human immunodeficiency virus. (англ.) // Virus research. — 2005. — Vol. 111. — № 2. — P. 194–213. — PMID 15885841. исправить
  8. ↑ NIAID/NIH: The Relationship Between the Human Immunodeficiency Virus and the Acquired Immunodeficiency Syndrome
  9. ↑ PMID 12810858.
  10. ↑ 2007 AIDS epidemic update (PDF) (December 2007). Проверено 12 марта 2008.
  11. ↑ PMID 12594648.
  12. ↑ PMID 8040596.
  13. ↑ PMID 7963396.
  14. ↑ aidsmap. Ожидаемая продолжительность жизни для некоторых групп ВИЧ-инфицированных лиц в США теперь значительно превосходит ее средний показатель
  15. ↑ Антиретровирусная терапия online. Продолжительность жизни людей с ВИЧ, получающих АРВТ в развитых странах
  16. ↑ US National Library of Medicine National Institutes of Health. Closing the Gap: Increases in Life Expectancy among Treated HIV-Positive Individuals in the United States and Canada
  17. Public Health Image Library Scanning electron micrograph of HIV-1 virions budding from a cultured lymphocyte. See PHIL 10000 for a colorized view of this image, and PHIL 14270, for a black and white version, both viewed at a lower magnigication
  18. ↑ Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control and Prevention’s Public Health Image Library (PHIL), image #948.Проверено 27 июля 2012.
  19. Pneumocystis pneumonia--Los Angeles. (англ.) // MMWR. Morbidity and mortality weekly report. — 1981. — Vol. 30. — № 21. — P. 250–252. — PMID 6265753. исправить
  20. ↑ History of AIDS Up to 1986. AVERT. Проверено 21 июля 2014.
  21. Pneumocystis carinii pneumonia among persons with hemophilia A». MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 31 (27): 365–7. PMID 6815443.
  22. Opportunistic infections and Kaposi's sarcoma among Haitians in the United States». MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 31 (26): 353–4, 360–1. PMID 6811853.
  23. PMID 16873641.
  24. Persistent, generalized lymphadenopathy among homosexual males». MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 31 (19): 249–251. PMID 6808340. Проверено August 31, 2011.
  25. 1983Sci...220..868B.
  26. The history of AIDS 1981—1986. AVERT. Проверено 21 июля 2014.
  27. Update on acquired immune deficiency syndrome (AIDS)--United States. (англ.) // MMWR. Morbidity and mortality weekly report. — 1982. — Vol. 31. — № 37. — P. 507–508. — PMID 6815471. исправить
  28. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. (англ.) // The New England journal of medicine. — 1981. — Vol. 305. — № 24. — P. 1425–1431. — PMID 6272109. исправить
  29. Opportunistic infections and Kaposi's sarcoma in homosexual men. (англ.) // The New England journal of medicine. — 1981. — Vol. 305. — № 24. — P. 1465–1467. — PMID 6272112. исправить
  30. Amyl nitrite may alter T lymphocytes in homosexual men. (англ.) // Lancet. — 1982. — Vol. 1. — № 8269. — P. 412–416. — PMID 6121088. исправить
  31. National case-control study of Kaposi's sarcoma and Pneumocystis carinii pneumonia in homosexual men: Part 1. Epidemiologic results. (англ.) // Annals of internal medicine. — 1983. — Vol. 99. — № 2. — P. 145–151. — PMID 6603806. исправить
  32. Longitudinal study of persistent generalised lymphadenopathy in homosexual men: relation to acquired immunodeficiency syndrome. (англ.) // Lancet. — 1984. — Vol. 1. — № 8385. — P. 1033–1038. — PMID 6143974. исправить
  33. Toxicity, immunosuppressive effects and carcinogenic potential of volatile nitrites: possible relationship to Kaposi's sarcoma. (англ.) // Pharmacotherapy. — 1984. — Vol. 4. — № 5. — P. 284–291. — PMID 6150466. исправить
  34. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1983. — Vol. 220. — № 4599. — P. 868–871. — PMID 6189183. исправить
  35. Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1983. — Vol. 220. — № 4599. — P. 865–867. — PMID 6601823. исправить
  36. What to call the AIDS virus? (англ.) // Nature. — 1986. — Vol. 321. — № 6065. — P. 10. — PMID 3010128. исправить
  37. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2008 Press Release. — «Harald zur Hausen, Françoise Barré-Sinoussi, Luc Montagnier»  Проверено 21 июля 2014.
  38. ↑ 1 2 3 4 5 6 Levy J.A. HIV and the pathogenesis of AIDS. — USA: American Society for Microbiology, 2007. — ISBN 978-1-55581-393-2.
  39. Oral transmission of HIV. (англ.) // AIDS (London, England). — 1998. — Vol. 12. — № 16. — P. 2095–2105. — PMID 9833850. исправить
  40. Identification of personal lubricants that can cause rectal epithelial cell damage and enhance HIV type 1 replication in vitro. (англ.) // AIDS research and human retroviruses. — 2011. — Vol. 27. — № 9. — P. 1019–1024. — PMID 21309617. исправить
  41. From exposure to infection: The biology of HIV transmission. Проверено 10 сентября 2014.
  42. ↑ Jpnh G Bartlett. [hopkons-hivguide.org Карманный справочник. Лечение ВИЧ-инфекции и СПИДа у взрослых]. — Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, 2008. — 138 с.
  43. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. (англ.) // Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). — 2002. — Vol. 29. — № 5. — P. 484–494. — PMID 11981365. исправить
  44. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. AIDSinfo.nih.gov (October 12, 2006). Проверено 21 июля 2014.
  45. HIV transmission through breastfeeding. A review of available evidence. — 2007. — ISBN 9789241596596.
  46. Bloodsucking fly blamed for transmitting HIV. (англ.) // The Lancet infectious diseases. — 2002. — Vol. 2. — № 5. — P. 265. — PMID 12062985. исправитьЦитата: «Most bloodsucking insects are not capable of transmitting HIV because they inject saliva and ingest blood through different routes»
  47. ↑ HIV Transmission. Проверено 21 июля 2014. Centers for Disease Control and Prevention. HIV and Its Transmission. The Center for HIV Law and Policy. — Разоблачение мифов о передаче ВИЧ бытовым путем, при поцелуях, укусах, через слюну, слёзы и др.. Проверено 21 июля 2014. aids.gov. HOW DO YOU GET HIV OR AIDS?. U.S. Department of Health & Human Services. Проверено 21 июля 2014. Baron S., Poast J., Cloyd M. W. Why is HIV rarely transmitted by oral secretions? Saliva can disrupt orally shed, infected leukocytes. (англ.) // Archives of internal medicine. — 1999. — Vol. 159. — № 3. — P. 303–310. — PMID 9989543. исправить
  48. The relationship between the human immunodeficiency virus and the acquired immunodeficiency syndrome(недоступная ссылка — Архивировано из первоисточника 30 ноября 2009. Дополнительная информация опубликована в Piutak, M et al. (March 1993). «High levels of HIV-1 in plasma during all stages of infection determined by competitive PCR». Science 259 (510): 1749-54. PMID 8096089.
  49. Борьба со СПИД в России: как остановить болезнь?. РИА Новости (30 ноября 2011). Проверено 16 июня 2013. Архивировано из первоисточника 16 июня 2013.
  50. ↑ UNAIDS World AIDS Day Report 2011. UNAIDS World AIDS (2011). Проверено 16 июня 2013. Архивировано из первоисточника 16 июня 2013.
  51. Федеральный центр СПИД: Справка ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2013 г.
  52. National HIV and STD Testing Resources. Centers for Disease Control and Prevention. Проверено 21 июля 2014.
  53. Just Diagnosed with HIV AIDS : Understand Your Test Results : Viral Load. U.S. Department of Health & Human Services. Проверено 21 июля 2014.
  54. Human Immunodeficiency Virus (HIV) Test. Healthwise. Проверено 21 июля 2014.
  55. ВИЧ.рф тест на ВИЧ. Проверено 12 сентября 2014.
  56. ВИЧ/СПИД: Тестирование и консультирование. Проверено 12 сентября 2014.
  57. Федеральный закон от 22 июля 1993 г. N 5487-1 "Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан" 0. Российская газета. Проверено 21 июля 2014.
  58. Тест на ВИЧ с точки зрения права. Николай Недзельский. Проверено 21 июля 2014.
  59. 2007 AIDS epidemic update (PDF) (December 2007). Проверено 12 марта 2008.
  60. Major clinical outcomes in antiretroviral therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseline in the SMART study. (англ.) // The Journal of infectious diseases. — 2008. — Vol. 197. — № 8. — P. 1133–1144. — PMID 18476292. исправить
  61. The relation of virologic and immunologic markers to clinical outcomes after nucleoside therapy in HIV-infected adults with 200 to 500 CD4 cells per cubic millimeter. AIDS Clinical Trials Group Study 175 Virology Study Team. (англ.) // The New England journal of medicine. — 1996. — Vol. 335. — № 15. — P. 1091–1098. — PMID 8813039. исправить
  62. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. (англ.) // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — № 9483. — P. 378–384. — PMID 16054937. исправить
  63. Starting, Monitoring & Switching HIV Treatment. AVERT. Проверено 21 июля 2014.
  64. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. NIH. Проверено 13 августа 2014.
  65. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Проверено 13 августа 2014.
  66. Gap report. Проверено 13 августа 2014.
  67. HIV treatment children. Проверено 13 августа 2014.
  68. ↑ Retroviruses: Molecular Biology, Genomics and Pathogenesis / Kurth, R; Bannert, N. — Caister Academic Press, 2010. — ISBN 978-1-904455-55-4.
  69. ↑ Comparing HIV-1 and HIV-2 infection: Lessons for viral immunopathogenesis. (англ.) // Reviews in medical virology. — 2013. — Vol. 23. — № 4. — P. 221–240. — PMID 23444290. исправить
  70. ↑ Gelderblom H.R., Ozel M., Pauli G. (1989). «Morphogenesis and morphology of HIV. Structure relations». Arch. Virol. 106: 1–13.
  71. Lentivirus. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). — Virus Taxonomy: 2013 Release. Проверено 21 июля 2014.
  72. Типы и подтипы ВИЧ // Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. — 2009. Архив
  73. HIV Strains: Types, Groups and Subtypes. AVERT. Проверено 21 июля 2014.
  74. Origins of HIV and the AIDS pandemic. (англ.) // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. — 2011. — Vol. 1. — № 1. — P. 006841. — PMID 22229120. исправить
  75. PMID 15332265.
  76. ↑ 1 2 3 4 Goudsmit, Jaap. Viral Sex; The Nature of AIDS. Oxford University Press. New York, New York, 1997. Pg. 51-58. Retrieved May 25, 2008.
  77. ↑ [1] Introduction to HIV types, groups and subtypes. March 3, 2008. Retrieved May 25, 2008.
  78. Re-analysis of human immunodeficiency virus type 1 isolates from Cyprus and Greece, initially designated 'subtype I', reveals a unique complex A/G/H/K/? mosaic pattern. (англ.) // The Journal of general virology. — 2001. — Vol. 82. — № Pt 3. — P. 575–580. — PMID 11172098. исправить
  79. PMID 17053344.
  80. PMID 9084797.
  81. ↑ Mourez T, Simon F, Plantier JC. Non-M variants of human immunodeficiency virus type 1. Clin Microbiol Rev. 2013 Jul;26(3):448-61
  82. HIV Strains: Types, Groups and Subtypes. Проверено 24 июля 2014.
  83. PMID 16438650.
  84. PMID 19648927.
  85. New HIV strain discovered, Архивировано из первоисточника 5 августа 2009. Проверено 3 августа 2009.
  86. Precursor to H.I.V. Was in Monkeys for Millennia, New York Times (September 16, 2010). Проверено 17 сентября 2010. «But P appears to have crossed over from a gorilla; it was discovered only last year, and in only one woman, who was from Cameroon, where lowland gorillas are hunted for meat.».
  87. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1986. — Vol. 233. — № 4761. — P. 343–346. — PMID 2425430. исправить
  88. Genome organization and transactivation of the human immunodeficiency virus type 2. (англ.) // Nature. — 1987. — Vol. 326. — № 6114. — P. 662–669. — PMID 3031510. исправить
  89. HIV-2 Infection Surveillance--United States, 1987-2009. (англ.) // MMWR. Morbidity and mortality weekly report. — 2011. — Vol. 60. — № 29. — P. 985–988. — PMID 21796096. исправить За 12 лет с 1988 по 2010 в США зарегистрированы лишь 242 случая ВИЧ-инфекции
  90. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. U.S. Department of Health and Human Services. — «Инфекция ВИЧ-2 эндемична в Западной Африке и имеет лишь ограниченное распространение за пределами этой зоны.»  Проверено 21 июля 2014.
  91. PMID 16160179.
  92. ↑ Serial human passage of simian immunodeficiency virus by unsterile injections and the emergence of epidemic human immunodeficiency virus in Africa». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356 (1410): 911–20. PMID 11405938.
  93. PMID 11931626.
  94. ↑ Compared with overview in: Fisher, Bruce; Harvey, Richard P.; Champe, Pamela C. Lippincott's Illustrated Reviews: Microbiology (Lippincott's Illustrated Reviews Series). — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — ISBN 0-7817-8215-5. Page 3
  95. ↑ HIV Sequence Compendium 2008. — 2008.
  96. ↑ Structural biology of HIV. (англ.) // Journal of molecular biology. — 1999. — Vol. 285. — № 1. — P. 1–32. — PMID 9878383. исправить
  97. Electron microscopic analysis of HIV-host cell interactions. (англ.) // Tissue & cell. — 1994. — Vol. 26. — № 4. — P. 539–550. — PMID 8091422. исправить
  98. ↑ Association of host cell surface adhesion receptors and other membrane proteins with HIV and SIV. (англ.) // AIDS research and human retroviruses. — 1993. — Vol. 9. — № 11. — P. 1157–1165. — PMID 8312057. исправить
  99. HIV and AIDS: 20 years of science. (англ.) // Nature medicine. — 2003. — Vol. 9. — № 7. — P. 839–843. — PMID 12835701. исправить
  100. ↑ Interactions of viral protein U (Vpu) with cellular factors. (англ.) // Current topics in microbiology and immunology. — 2009. — Vol. 339. — P. 27–45. — PMID 20012522. исправить
  101. ↑ Role of HIV-1 Vpu protein for virus spread and pathogenesis. (англ.) // Microbes and infection / Institut Pasteur. — 2008. — Vol. 10. — № 9. — P. 960–967. — PMID 18672082. исправить
  102. HIV-1 accessory proteins--ensuring viral survival in a hostile environment. (англ.) // Cell host & microbe. — 2008. — Vol. 3. — № 6. — P. 388–398. — PMID 18541215. исправить
  103. Drug-associated changes in amino acid residues in Gag p2, p7(NC), and p6(Gag)/p6(Pol) in human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) display a dominant effect on replicative fitness and drug response. (англ.) // Virology. — 2008. — Vol. 378. — № 2. — P. 272–281. — PMID 18599104. исправить
  104. ↑ Tetherin inhibits retrovirus release and is antagonized by HIV-1 Vpu. (англ.) // Nature. — 2008. — Vol. 451. — № 7177. — P. 425–430. — PMID 18200009. исправить
  105. ↑ The interferon-induced protein BST-2 restricts HIV-1 release and is downregulated from the cell surface by the viral Vpu protein. (англ.) // Cell host & microbe. — 2008. — Vol. 3. — № 4. — P. 245–252. — PMID 18342597. исправить
  106. ↑ Modulation of HIV-1-host interaction: role of the Vpu accessory protein. (англ.) // Retrovirology. — 2010. — Vol. 7. — P. 114. — PMID 21176220. исправить
  107. ↑ The Vpu protein: new concepts in virus release and CD4 down-modulation. (англ.) // Current HIV research. — 2010. — Vol. 8. — № 3. — P. 240–252. — PMID 20201792. исправить
  108. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Votteler, J. and Schubert, U. (2008) Human Immunodeficiency Viruses: Molecular Biology. Encyclopedia of Virology. (3rd ed.) 517—525
  109. Characterization of three nef-defective human immunodeficiency virus type 1 strains associated with long-term nonprogression. Australian Long-Term Nonprogressor Study Group. (англ.) // Journal of virology. — 2000. — Vol. 74. — № 22. — P. 10581–10588. — PMID 11044102. исправить
  110. Pathogenicity and immunogenicity of attenuated, nef-deleted HIV-1 strains in vivo. (англ.) // Retrovirology. — 2007. — Vol. 4. — P. 66. — PMID 17888184. исправить
  111. ↑ 1 2 3 Montagnier, Luc. (1999) Human Immunodeficiency Viruses (Retroviridae). Encyclopedia of Virology (2nd Ed.) 763—774
  112. ↑ HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Проверено 23 августа 2014.
  113. ↑ Assessing chemokine co-receptor usage in HIV. (англ.) // Current opinion in infectious diseases. — 2005. — Vol. 18. — № 1. — P. 9–15. — PMID 15647694. исправить
  114. Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2000. — Vol. 97. — № 16. — P. 9026–9031. — PMID 10922058. исправить
  115. ↑ Wilen CB, Tilton JC, Doms RW. HIV: cell binding and entry. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Aug 1;2(8)
  116. Информация о ВИЧ на сайте NIAID. Проверено 7 августа 2014.
  117. Размножение вируса иммунодефицита человека в клетке
  118. ↑ Патогенез ВИЧ-инфекции.
  119. ↑ Levy J.A. HIV and the pathogenesis of AIDS. — p. 110, 111, 160, 161 — USA: American Society for Microbiology, 2007. — ISBN 978-1-55581-393-2
  120. ↑ 1 2 3 Karn J, Stoltzfus CM. Transcriptional and posttranscriptional regulation of HIV-1 gene expression. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Feb;2(2):a006916
  121. Жизненный цикл ВИЧ-инфекции
  122. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1996. — Vol. 271. — № 5255. — P. 1582–1586. — PMID 8599114. исправить
  123. ВИЧ-инфекция Под ред. Ю. В. Лобзина, С. С. Козлова, А. Н. Ускова, 2000 год.
  124. Primary intestinal epithelial cells selectively transfer R5 HIV-1 to CCR5+ cells. (англ.) // Nature medicine. — 2002. — Vol. 8. — № 2. — P. 150–156. — PMID 11821899. исправить
  125. Follicular dendritic cell contributions to HIV pathogenesis. (англ.) // Seminars in immunology. — 2002. — Vol. 14. — № 4. — P. 275–284. — PMID 12163303. исправить
  126. Productive infection of dendritic cells by HIV-1 and their ability to capture virus are mediated through separate pathways. (англ.) // The Journal of clinical investigation. — 1997. — Vol. 100. — № 8. — P. 2043–2053. — PMID 9329969. исправить
  127. ↑ Siliciano RF, Greene WC. "HIV latency". Cold Spring Harb Perspect Med. 2011 Sep;1(1):a007096. doi: 10.1101/cshperspect.a007096
  128. Генетический ластик для ВИЧ. Фонд развития межсекторного социального партнерства. Проверено 21 июля 2014.
  129. Seamless modification of wild-type induced pluripotent stem cells to the natural CCR5Δ32 mutation confers resistance to HIV infection. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2014. — Vol. 111. — № 26. — P. 9591–9596. — PMID 24927590. исправить
  130. RNA-directed gene editing specifically eradicates latent and prevents new HIV-1 infection. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2014. — Vol. 111. — № 31. — P. 11461–11466. — PMID 25049410. исправить
  131. Клетки человека избавили от ВИЧ (рус.). Наука и жизнь. nkj.ru (25 июля 2014). Проверено 27 июля 2014.
  132. PMID 9989410.
  133. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960». Nature 455 (7213): 661–4. PMID 18833279. Проверено 2009-03-31.
  134. PMID 11156935.
  135. 2000Sci...288.1789K.
  136. 2008Natur.455..661W.
  137. Lenta.ru: Наука и техника: Наука: Ученые определили место и время рождения ВИЧ
  138. 1999Natur.397..436G.
  139. 2006Sci...313..523K.
  140. The origins of acquired immune deficiency syndrome viruses: where and when?». Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 356 (1410): 867–76. PMID 11405934.
  141. PMID 12029140.
  142. PMID 16485481.
  143. Serial human passage of simian immunodeficiency virus by unsterile injections and the emergence of epidemic human immunodeficiency virus in Africa». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356 (1410): 911–20. PMID 11405938.
  144. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960». Nature 455 (7213): 661–4. 2008Natur.455..661W.
  145. ↑ High GUD Incidence in the Early 20th Century Created a Particularly Permissive Time Window for the Origin and Initial Spread of Epidemic HIV Strains». PLoS ONE 5 (4): e9936. PMID 20376191.
  146. PMID 10628811.
  147. Precursor to H.I.V. Was in Monkeys for Millennia, New York Times (September 16, 2010). Проверено 17 сентября 2010. «Dr. Marx believes that the crucial event was the introduction into Africa of millions of inexpensive, mass-produced syringes in the 1950s. ... suspect that the growth of colonial cities is to blame. Before 1910, no Central African town had more than 10,000 people. But urban migration rose, increasing sexual contacts and leading to red-light districts.».
  148. An African HIV-1 Sequence from 1959 and Implications for the Origin of the epidemic». Nature 391 (6667): 594–7. 1998Natur.391..594Z.
  149. Boy's 1969 Death Suggests AIDS Invaded U.S. Several Times, The New York Times (28 October 1987). Проверено 11 февраля 2009.
  150. The emergence of HIV/AIDS in the Americas and beyond(недоступная ссылка — Архивировано из первоисточника 28 марта 2012.
  151. Genetic HIV Resistance Deciphered. WIRED.com // Condé Nast. Проверено 21 июля 2014.
  152. Genetic determinants of HIV-1 infection and progression to AIDS: susceptibility to HIV infection. (англ.) // Tissue antigens. — 2009. — Vol. 73. — № 4. — P. 289–301. — PMID 19317737. исправить
  153. Molecular virology and immunology of HIV infection. (англ.) // The Journal of allergy and clinical immunology. — 2002. — Vol. 110. — № 2. — P. 189–198. — PMID 12170257. исправить
  154. ↑ Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, Malim MH (2002) Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral Vif protein. Nature. 2002 Aug 8;418(6898):646-650.
  155. Restriction of an Extinct Retrovirus by the Human TRIM5α Antiviral Protein». Science 316 (5832): 1756–1758.
  156. Cyclophilin A retrotransposition into TRIM5 explains owl monkey resistance to HIV-1. (англ.) // Nature. — 2004. — Vol. 430. — № 6999. — P. 569–573. — PMID 15243629. исправить
  157. ↑ Antiviral activity of the interferon-induced cellular protein BST-2/tetherin. (англ.) // AIDS research and human retroviruses. — 2009. — Vol. 25. — № 12. — P. 1197–1210. — PMID 19929170. исправить
  158. Bst-2/HM1.24 is a raft-associated apical membrane protein with an unusual topology. (англ.) // Traffic (Copenhagen, Denmark). — 2003. — Vol. 4. — № 10. — P. 694–709. — PMID 12956872. исправить
  159. ↑ Tetherin inhibits HIV-1 release by directly tethering virions to cells. (англ.) // Cell. — 2009. — Vol. 139. — № 3. — P. 499–511. — PMID 19879838. исправить
  160. The great escape: viral strategies to counter BST-2/tetherin. (англ.) // PLoS pathogens. — 2010. — Vol. 6. — № 5. — P. e1000913. — PMID 20485522. исправить
  161. BST-2/tetherin: a new component of the innate immune response to enveloped viruses. (англ.) // Trends in microbiology. — 2010. — Vol. 18. — № 9. — P. 388–396. — PMID 20688520. исправить
  162. BCA2/Rabring7 promotes tetherin-dependent HIV-1 restriction. (англ.) // PLoS pathogens. — 2009. — Vol. 5. — № 12. — P. e1000700. — PMID 20019814. исправить

Литература

  • Леви Д. Э. ВИЧ и патогенез СПИДа. — Перевод 3-го издания. — М.: Научный Мир, 2010. — 736 с. — ISBN 978-5-91522-198-6.
  • Малый В. П. ВИЧ. СПИД. Новейший медицинский справочник. — М.: Эксмо, 2009. — 672 с. — ISBN 978-5-699-31017-3.
  • Bushman F.D., Nabel G.J., Swanstrom R. (Editors) HIV: From biology to prevention and treatment. — Cold Spring Harbor, New York, USA: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012. — 572 с. — ISBN 978-193611340-8.
  • Levy J.A. HIV and the pathogenesis of AIDS. — Third edition. — ASM Press, 2007. — 644 с. — ISBN 978-1-55581-393-2.
  • Pancino G., Silvestri G., Fowke K. (Editors) Models of protection against HIV/SIV: Avoiding AIDS in humans and monkeys. — UK-USA-Canada: Academic Press, 2012. — 345 с. — ISBN 978-0-12-387715-4.
  • Pepin J. The origins of AIDS. — New York, USA: Cambridge University Press, 2011. — 293 с. — ISBN 978-0-52118637-7.
  • Prasad V.R., Kalpana G.V. (Editors) HIV protocols. — Humana Press, 2009. — 457 с. — ISBN 978-1-58829-859-1.
  • Sax P.E., Cohen C.J., Kuritzkes D.R. (Editors) HIV essentials. — Jones and Bartlett Learning, 2012. — 248 с. — ISBN 978-1-4496-5092-6.
  • Spearman P., Freed E.O. (Editors) HIV interactions with host cell proteins. — Springer, 2009. — 204 с. — ISBN 978-3-642-02174-9.
  • Weeks B.B., Alcamo I.E. AIDS: The biological basis. — USA - Canada - UK: Jones and Bartlett Publishers, 2010. — 360 с. — ISBN 978-0-7637-6324-4.
  ВИЧ-инфекция
Патоген и заболевание Вирус иммунодефицита человека • ВИЧ-инфекция (инфицирование • эпидемиология • синдром приобретённого иммунного дефицита)
Диагностика и лечение Тест на ВИЧ • Вирусная нагрузка • Иммунный статус • Высокоактивная антиретровирусная терапия • Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Устойчивость к ВИЧ Мутация CCR5-Δ32 • Нонпрогрессор
Юридические последствия Заражение ВИЧ-инфекцией
Случаи массового заражения в Элисте в 1988 году • в Чимкенте в 2006 году
Общество Всемирный день борьбы со СПИДом • Программа ООН по ВИЧ/СПИД • Международная организация «ACET» • Сироты СПИДа • Движение по отрицанию ВИЧ • Добровольное заражение ВИЧ • Красная лента • Дискуссия о донорстве крови мужчин, практикующих секс с мужчинами
  Словари и энциклопедии
Британника · Ларусса

ВИЧ.

© 2020–2023 lt304888.ru, Россия, Волжский, ул. Больничная 49, +7 (8443) 85-29-01